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小细胞肺癌简介

小细胞肺癌简介

小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%。

SCLC确诊时，肿瘤处于局限期的患者约占30%，即肿瘤局限于一侧胸腔、纵隔或锁骨上淋巴结。当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。

相较于其他类型的肺癌，SCLC有更高的化疗和放疗应答率。但因为SCLC确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，SCLC往往很难治愈。

发病率和死亡率

过去数十年内，美国SCLC的总体发病率和死亡率不断降低。

预计2016年美国的肺癌﹝SCLC和非小细胞肺癌（NSCLC）合计﹞新发病例数和死亡病例数分别是：

新发病例数: 224,390.

死亡病例数: 158,080.

风险因素

年龄增长是大多数癌症最重要的危险因素，其他造成肺癌的危险因素包括：

1.现在吸烟或曾有吸烟史：吸纸烟、烟斗或雪茄

2.暴露在二手烟环境中[

3.因为职业暴露在石棉、砷、铬、铍、镍及其他药物环境中

4.有以下放射线暴露史：

4.1接受乳房或胸部的放射治疗

4.2在家或工作场所暴露在氡放射线中

4.3医学影像学检查，如CT扫描

4.4原子弹辐射

5.居住在空气污染环境中

6.肺癌家族史

7.人免疫缺陷病毒（HIV）感染

8.重烟民使用含有B-胡萝卜素的补充剂

临床体征

肺癌可表现出临床症状，也可能偶然发现于胸部成像。肺癌患者的症状和体征可由如下原因引起：局部原发灶侵犯、相邻胸腔结构受到压迫、远处转移、或副肿瘤综合征。常见症状包括咳嗽加剧、气促和呼吸困难；其他症状包括：

1.胸痛

2.声音嘶哑

3.乏力

4.食欲不振

5.体重下降

6.咳血

肿瘤局部侵犯或邻近胸腔结构压迫可能会引发临床症状，如食管压迫造成吞咽困难、喉神经压迫造成声音嘶哑、或上腔静脉压迫造成面部水肿及头颈部浅静脉曲张。癌症向远处转移也会引发临床症状，如脑转移会造成神经缺损或人格改变，骨转移会造成疼痛。

少数情况下，SCLC患者也会出现以下副肿瘤综合征的症状和体征：

1.抗利尿激素分泌异常

2.促肾上腺皮质激素分泌导致的库欣综合征

3.副肿瘤性小脑退化

4.Lambert-Eaton肌无力综合征

体检可以发现锁骨上淋巴结肿大、胸腔积液、肺叶萎缩、迁延性肺炎、以及慢性阻塞性肺疾病等相关疾病的体征。

诊断

选择患者的治疗方案取决于组织学检查、疾病分期、整体健康水平和并存疾病。对疑似SCLC患者的检查重点是鉴别诊断和病情严重程度判断。

癌症诊断方法包括:

1.病史

2.体检

3.常规实验室检查

4.胸片

5.胸部增强CT

6.活检

患者接受肺癌治疗前，必须由经验丰富的肺癌病理学家对其病理材料进行评估，这一点至关重要，因为显微镜检查很容易将对化疗敏感而通常无需手术的SCLC与NSCLC混淆。虽然免疫组化分析和电子显微镜是诊断和分型的重要方法，但光学显微镜标准足以对大多数肺癌进行分类。

预后和生存率

虽然过去25年里诊疗技术有所提高，但是SCLC患者的预后都不乐观；无论处于哪个分期，如果不接受治疗，SCLC在各类肺癌中病情恶化速度最快，确诊后的中位生存时间仅为2-4个月。约10%的SCLC患者在开始治疗后的2年里能够无疾病生存，这2年是最容易出现复发的阶段。然而，即使这些患者也有死于（小细胞和非小细胞）肺癌的危险。五年总生存率仅为5%-10% 。

病情严重程度是SCLC重要的预后因素之一。局限期SCLC患者的预后优于广泛期SCLC患者。在现有治疗水平下，局限期SCLC患者的中位生存时间为16-24个月，五年生存率为14% 。吸烟的局限期SCLC患者在接受联合用药疗法前最好戒烟，因为继续吸烟会影响预后。

研究表明，联合用药疗法可以改善局限期SCLC患者的长期生存。 [证据等级: 1iiA]虽然有报道显示单独手术或化疗也可使患者获得长期生存，但化疗联合胸部放疗（TRT）仍是公认的标准治疗方案。相较单独化疗，TRT联合化疗可以使绝对生存率增加5%左右。多个临床试验和荟萃分析评估了TRT相对化疗的最佳施用时机，证据显示较早采用TRT获益甚小。[证据等级: 1iiA]

报道显示在现有治疗水平下，广泛期SCLC患者的中位生存时间为6-12个月，

很少出现长期无病生存的情况。

对于身体状况良好、治疗后（局限期接受化放疗，广泛期接受化疗）获得完全缓解或部分缓解较佳的SCLC，预防性全脑放疗不仅可以预防中枢神经复发，还可以改善生存。 [证据等级: 1iiA]

胸部放疗也可能会改善这些患者的长期生存。

所有SCLC在确诊时都可以适当考虑参加临床试验。正在进行的临床试验可以在NCI网站查到。

小细胞肺癌患者在接受治疗前，经验丰富的肺癌病理学家应该对其病理材料进行评估。

病理分型

目前，小细胞肺癌可分为：

1.小细胞癌

2.混合型小细胞癌（如SCLC与鳞癌/腺癌的混合型）

神经内分泌细胞源性SCLC是神经内分泌肺癌中恶性程度最高的亚型。

神经内分泌肿瘤包括以下类型：

a.低级别典型性类癌

b.中等级别非典型性类癌

c.高级别神经内分泌肿瘤包括大细胞神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌

由于这些肿瘤在临床表现、治疗方法和流行病学特征上各不相同，世界卫生组织（WHO）在修改后的分类指南中将它们做了单独分类。修改后的WHO分类指南排除了SCLC的变种，即混合型小细胞/大细胞癌。现在，SCLC只有一种变种，即混合型肺癌，其肿瘤细胞中含有至少10%的非小细胞成分。

SCLC表现为具有以下形态特征的小细胞增殖：

1.胞浆稀少

2.边界不清

3.细微的“盐和胡椒”颗粒状染色质

4.细胞核缺失或不明显

5.大量相邻细胞核聚集

6.高核分裂数

混合型小细胞肺癌除了小细胞以外，还包括大细胞或其他非小细胞成分。混合成分中SCLC比例不低于10%的肿瘤称为混合型小细胞肺癌，而SCLC指的是完全由SCLC组织形成的肿瘤。SCLC和LCNEC混合被称为SCLC和LCNEC混合型肺癌。

几乎所有的SCLC都会对角蛋白、甲状腺转录因子I和上皮膜抗原产生免疫反应。神经内分泌分化和神经分化会促使多巴脱羧酸酶、降钙素、神经特异性烯醇酶、嗜铬粒蛋白A、CD56（即核小体组蛋白激酶或神经细胞粘附分子）、胃泌素释放肽及类胰岛素生长因子1的表达。约75%的SCLC都会出现一个或多个神经内分泌分化标记物。

虽然非小细胞肺癌患者经常出现侵袭前和原位恶性病变，但SCLC患者很少出现这种情况。

分期体系

小细胞肺癌（SCLC）有几种分期体系，包括：

1.美国癌症联合委员会（AJCC）的肿瘤—淋巴结—转移（TNM）分期体系

2.美国退伍军人肺癌研究组（VALG）

3.国际肺癌研究协会（IASLC）

局限期（LD）

目前，LD还没有公认的定义。LD-SCLC是局限于一侧胸腔的原发病灶、纵隔或锁骨上淋巴结，且在一个可耐受放疗的范围内。

是否将存在胸腔积液、大范围肺肿瘤和对侧锁骨上淋巴结的患者划分为LD，不同研究组织未达成一致。

广泛期（ED）

ED-SCLC已扩散至锁骨上区以外，超出LD的范围。通常认为，出现远处转移（M1）的患者都患有ED。

IASLC-AJCC TNM分期体系

美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期体系将LD定义为T3-4（存在多发肺结节而无法耐受放疗）之外的任何T，任何N，和M0。这与TNM的I期到IIIB期对应。ED即TNM第IV期，有远处转移，包括恶性胸腔积液。

国际肺癌研究协会（IASLC）使用AJCC第六版TNM肺癌分期体系对SCLC的临床TNM分期进行了研究。I期和II期患者的生存率明显不同于具有N2或N3的III期患者。存在胸腔积液的患者被划分为M1（或广泛期），其预后介于LD和血运转移ED之间。采用TNM分期体系并不会改变病人的治疗；但是，IASLC的研究显示在LD的临床试验中，准确的TNM分期和分层可能十分重要。

分期评估

SCLC分期对鉴别胸廓局限性疾病和远处转移十分重要。初诊时临床证据显示，约2/3的SCLC患者已出现转移，其他大部分患者则在肺门、纵隔、有时锁骨上区出现广泛淋巴结累积。

判断SCLC分期有助于评估预后和选择治疗方案，尤其对除化疗外还需胸部放疗或手术切除的LD患者而言。如确诊为ED，患者需接受进一步依据个体独特症状和体征的针对性评估。标准的SCLC分期包括：

1.全面体检

2.常规血细胞计数和血清化学分析

3.胸部和上腹部CT扫描

4.放射性核素骨扫描

5.脑磁共振扫描或CT扫描

6.有些患者需要进行骨髓穿刺或活检，根据这些结果需要改变治疗方案

正电子发射断层扫描（PET）的作用仍然处于研究中。SCLC患者的原发灶和癌症转移部位氟脱氧葡萄糖代谢活跃。用PET进行SCLC分期有可能会发现需在化疗基础上进行胸部放疗的潜在患者，因为PET扫描可能会发现新的淋巴结转移部位，从而使患者的SCLC的分期级别上升或下降，并使放射范围发生调整。

证据 (FDG-PET):

1.对120名局限期或广泛期SCLC患者开展的研究显示：10名患者的SCLC分期级别上升，3名患者的SCLC分期级别下降。对非脑部的远处转移而言，PET的灵敏度和特异性优于CT。

2.对24名传统分期方法为LD的患者进行研究，2名患者被划分为ED。25%的患者中出现了未知淋巴结转移，并调整了放疗方案。目前，PET扫描的灵敏度、特异度以及阳性和阴性预测值都不确定，也无法确定PET是否能提高分期准确性。

非小细胞肺癌基本信息

非小细胞肺癌是除小细胞肺癌（SCLC）以外的所有肺上皮癌。最常见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌，和一些不太常见的类型。在异常的组织学变异作用下，任意一种非小细胞肺癌都有可能发生。尽管非小细胞肺癌的发病与吸烟有关，但是从未吸烟的人也可能发生腺癌。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌对放疗和化疗的敏感度相对较低。对于可手术切除的癌症患者，患者在手术治疗或手术后辅以化疗后可治愈。对于不能手术切除的癌症患者，虽然大多数患者接受放疗后病情可以得到局部控制，但只有少数患者能够治愈。局部晚期且不可手术切除的癌症患者，用放化疗结合疗法，患者可获得长期生存。晚期转移性疾病患者在化疗、靶向药物治疗和其他支持性治疗下可以延长生存期，并缓解症状。

发病率和死亡率

估计美国2016年肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的新病例和死亡病例：

1. 新病例：224,390例

2. 死亡：158,080例

在美国，肺癌是造成癌症相关死亡的首要原因。肺癌患者在1995到2001年间的5年相对生存率是15.7%。根据诊断时癌症分期的不同，患者5年相对生存率有很大的差别，局部癌变、局部转移和远处转移的5年生存率分别为：49%、16%、2%。

解剖学

非小细胞肺癌起源于肺中央支气管到终端肺泡的上皮细胞。它的组织学分类与发病部位相关，这反映了支气管到肺泡之间呼吸道上皮细胞的不同。鳞状细胞癌通常起源于中央支气管附近，而腺癌和细支气管肺泡癌通常起源于外周肺组织。

发病机理

吸烟引起的癌变是一个多步骤的过程。鳞状细胞癌和腺癌有明显的癌前病变。在发展成浸润性癌之前，肺上皮细胞可能会经过以下形态学变化：

1. 增生

2. 化生

3. 异型增生

4. 原位癌

一般认为异型增生和原位癌是主要的癌前病变，因为这两种情况不易自行消退，并且更有可能发展成浸润性癌。

另外，在进行肺癌切除手术后，每个患者每年肺癌复发的可能性为1%到2%。

病理学分析

非小细胞肺癌包括多种组织学结构异常，最常见的类型有：

1. 表皮或鳞状细胞癌

2. 腺癌

3. 大细胞癌

这几种癌症的诊断、分期、预后和治疗类似，因此通常把它们归为一类。

危险因素

年龄增长是大多数癌症最重要的危险因素。其他造成肺癌的危险因素包括：

1. 现在吸烟或曾有吸烟史：吸纸烟、烟斗或雪茄

2. 暴露在二手烟环境中

3. 暴露在石棉、砷、铬、铍、镍及其他药物环境中

4. 有以下放射线暴露史：

4.1 接受乳房或胸部的放射治疗

4.2 在家或工作场所暴露在氡放射线中

4.3 医学影像学检查，如CT扫描

4.4 原子弹辐射

5. 居住在空气污染环境中

6. 肺癌家族史

7. 人免疫缺陷病毒（HIV）感染

8. 重烟民使用含有B-胡萝卜素的补充剂

造成肺癌的最重要的单一危险因素为吸烟。吸烟人群患肺癌的风险比终生不吸烟的人群高出十倍（终生不吸烟人群的定义为一生吸<100只香烟）。患肺癌的风险与吸烟量、吸烟持续时间和开始吸烟的年龄成正比。

戒烟可减少癌前病变，并降低患肺癌风险。曾吸烟的人戒烟后数年内患肺癌的风险仍然较高。暴露于石棉环境会增加吸烟者患肺癌的风险。

预防措施

很多患者在治愈吸烟相关的肺癌后，可能出现第二恶性肿瘤。在肺癌研究小组试验中的907名癌症T1N0期、接受肿瘤切除治疗的患者中，每年患上除肺癌外其他癌症的比率是1.8%，每年再次患上肺癌的比率为1.6%。其他研究得出的结果显示长期生存的癌症患者患第二肿瘤的风险甚至更大：再患肺癌的比率为10%，再患所有种类的第二癌症的比率为20%。

由于曾吸烟的人再次患肺癌的风险居高不下，因此很多随机对照试验致力于评价多种化学预防措施，但研究β胡萝卜素、维生素A、13-顺式-视黄酸、α维生素E、N-乙酰半胱氨酸和乙酰水杨酸的III期临床试验都没有得到有效的可重复性结果。[临床证据水平分级：1iiA]针对呼吸消化道第二原发癌的化学预防措施正在一些早期肺癌患者中进行临床评价。

筛查

对于肺癌高风险的患者，唯一可降低死亡率的早期癌症筛查的方法是低剂量螺旋CT扫描。通过胸部X光检查和痰细胞学检查来筛查肺癌的研究都不能达到降低肺癌死亡率的效果。

（更多详情请见“肺癌筛查”的医师数据问卷总结中的“低剂量螺旋CT筛查”部分）

临床特征

肺癌可以在症状出现后或者胸部影像学检查中偶然发现。症状和体征可能由以下几种因素引起：早期局部浸润的部位、邻近胸廓结构的压迫、远处转移和副肿瘤综合征。最常见的表现症状是咳嗽或胸痛加重。其他表现症状包括：

1. 咳血

2. 不适

3. 体重减轻

4. 呼吸困难

5. 嘶哑

一些症状可能由局部浸润或邻近胸廓结构的压迫造成，例如压迫食道造成吞咽困难，压迫喉神经造成嘶哑，压迫上腔静脉造成面部水肿和头颈部的浅静脉扩张。远处转移也可能导致症状表现，包括由脑转移造成的神经功能缺损和性格改变，以及骨转移造成的疼痛。在一些罕见情况下，患者可能表现副肿瘤性疾病的症状和体征，例如肥大性骨关节病伴杵状指或甲状旁腺激素相关蛋白引起的血钙过多。体格检查可以识别锁骨上淋巴结肿大、胸腔积液和肺叶塌陷、迁延性肺炎和其他相关疾病体征，例如慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化。

诊断

对怀疑患有非小细胞肺癌患者的检查应专注于确诊和确定疾病程度。患者的治疗方案需根据组织学检查、癌症分期、一般健康状况和并存病制定。

确诊癌症的步骤包括以下内容：

1. 病史

2. 体格检查

3. 常规试验室评估

4. 胸部X光检查

5. 胸部CT扫描（注射造影剂）

6. 组织活检

患者开始肺癌的治疗之前，病理资料必须经过经验丰富的肺癌病理学家的审查。这一点尤其重要，因为小细胞肺癌对化疗敏感且一般不用手术治疗，但在显微镜检查中易与非小细胞肺癌混淆。免疫组化和电镜检查对确诊和确定癌症亚型至关重要，但大多数肺癌可利用光镜检查确定癌症分类。

分子特征

肺癌基因突变的发现促进了分子靶向治疗的发展，提高了转移性疾病患者亚群的生存率。特别是腺癌的亚型可以按以下特定基因突变来定义：表皮生长因子受体(EGFR)和下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路编码基因的特定突变。这些突变可以用来确定药物敏感机制和原发或获得性的激酶抑制剂的耐药机制。

其他可能影响治疗方案的基因异常包括易位，其中包括对间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK）敏感的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-络氨酸激酶受体的易位，和负责编码肝细胞生长因子受体的上皮间质转化因子（MET）的扩增。MET扩增与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的继发性耐药相关。

预后因素

多项研究已经确定了不同临床病理因素对预后的重要性。与不良预后相关的因素包括：

1. 出现肺部症状

2. 大体积肿瘤（>3cm）

3. 非鳞状细胞癌

4. TNM定义的淋巴结分区内见多处淋巴结转移。

5. 血管侵犯

对不能手术治疗的患者，身体状态不佳和体重减轻大于10%都会对预后产生不利影响。这些患者不适合参加积极综合干预措施评估的临床试验。

多个对临床试验数据的回顾性分析表明，高龄这一单一因素并不影响治疗的疗效和患者的生存情况。

更多关于预后的信息，请参照本篇综述中非小细胞肺癌各个分期治疗的章节。

由于治疗措施并不能使所有非小细胞肺癌的患者满意，符合条件的患者应考虑参加临床试验。正在进行的临床试验的信息可以登录美国国家癌症研究所网站查询。

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials

相关综述：

其他肺癌相关的PDQ综述包括：

1. 肺癌预防

2. 肺癌筛查

3. 小细胞肺癌治疗

4. 吸烟与癌症护理

非小细胞肺癌的细胞分类

根据世界卫生组织/国际肺癌研究委员会（WHO/IASLC）对肺部恶性非小细胞上皮肿瘤的分类，非小细胞肺癌（NSCLC）有三个主要的亚型：

1. 鳞状细胞癌（占肺癌的25%）

2. 腺癌（占肺癌的40%）

3. 大细胞癌（占肺癌的10%）

还有很多发病率逐渐降低的非小细胞肺癌的其他亚型。

WHO /IASLC非小细胞肺癌组织学分类

1. 鳞状细胞癌

a. 乳头状

b. 透明细胞

c. 小细胞

d. 基底细胞

2. 腺癌

a. 腺泡性

b. 乳头状

c. 细支气管肺泡癌

i. 非粘液性

ii. 粘液性

iii.非粘液及粘液混合性或细胞类型不明

d. 实性腺癌伴粘液

e. 混合亚型性腺癌

f. 变异型

i. 分化良好的胎儿型腺癌

ii. 粘液性（胶样）腺癌

iii. 粘液性囊腺癌

iv. 印戒细胞腺癌

v. 透明细胞腺癌

3. 大细胞癌

a. 变异型

i. 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）

ii. 复合型大细胞神经内分泌癌

iii. 基底样癌

iv. 淋巴上皮瘤样癌

v. 透明细胞癌

vi. 大细胞癌伴横纹肌样表型

4. 腺鳞癌

5. 多形性、肉瘤样或肉瘤性癌

a. 梭形细胞和/或巨细胞癌

b. 梭形细胞癌

c. 巨细胞癌

d. 癌肉瘤

e. 肺母细胞瘤

6. 类癌瘤

a. 典型类癌

b. 非典型类癌

7. 涎腺癌

a. 粘液表皮样癌

b. 腺样囊性癌

c. 其他

8. 未分类癌

鳞状细胞癌

大多数肺鳞状细胞癌位于中心部位，在肺部较大的支气管内。与其他种类的非小细胞肺癌相比，鳞状细胞癌与吸烟的相关性更高。近些年，肺部鳞状细胞癌的发病率有所下降。

腺癌

腺癌目前在许多国家都是最常见的组织学亚型，因此将腺癌的亚型进行分类也就尤其重要。肺部腺癌的一个主要问题是其频繁的组织学异质性。实际上，腺癌组织学亚型混合出现的概率比单纯的腺泡性、乳头状、细支气管肺泡和实性腺癌伴黏液形成出现的概率更高。

过去诊断细支气管肺泡癌的标准有很大变化。而由于目前的WHO/IASLC定义只适用于非浸润性肿瘤，因此该方法相对于以往病理学家使用的方法局限性更大。

如果在含有大量细支气管肺泡癌成分的腺瘤中发现了间质、血管或胸膜浸润，这种癌症归类为混合亚型性腺癌，以肺支气管肺泡型为主，并按照浸润成分分型不同，混合有局灶性腺泡型、实性或乳头状型。然而，细支气管肺泡癌作为一种独特临床实体的未来并不明朗；一个代表国际肺癌研究会（IASLC）、美国胸科学会和欧洲呼吸学会的多学科专家小组提议，对2011年腺癌分类进行重大修改，将所谓的细支气管肺泡癌重新分类为新定义的组织学亚组。

以下腺癌的变异型是由WHO/IASLC分类认可的：

1. 高分化胎儿型腺癌

2. 粘液性（胶样）腺癌

3. 粘液性囊腺癌

4. 印戒细胞腺癌

5. 透明细胞腺癌

大细胞癌

除大细胞癌的一般范畴，WHO/IASLC分类还包括以下不常见的变异型：

1. 大细胞神经内分泌癌

2. 基底样癌

3. 淋巴上皮瘤样癌

4. 透明细胞癌

5. 大细胞癌伴横纹肌样表型

基底样癌也被认为是鳞状细胞癌的一个变异型，腺癌在罕见的情况下也可能出现基底样型；但是如果癌症没有这两种特征，则它被视为大细胞癌的一种变异型。

神经内分泌癌

大细胞神经内分泌癌被认为是一种高级别非小细胞癌。和小细胞肺癌（SCLC）一样，大细胞神经内分泌癌的预后也很差。非典型类癌被认为是一种中级别神经内分泌肿瘤，预后比典型类癌差，比高级别小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌好。

通过免疫组化或电镜检查可发现10%-20%无神经内分泌形态特征的常见非小细胞肺癌有神经内分泌分化。由于非小细胞肺癌神经内分泌分化的临床和治疗意义并不明确，因此这类肿瘤并未被WHO/IASLC分类方案正式认可。它们被统称为伴有神经内分泌分化的非小细胞肺癌。

多形性、肉瘤样或肉瘤性癌

这类肿瘤比较罕见。在全部肺部恶性肿瘤中，梭形细胞癌和巨细胞癌仅占0.4%，癌肉瘤则仅占0.1%。另外，这类肿瘤反映了组织学异质性的连续以及上皮和间充质的分化。依据临床和分子数据，双相型肺母细胞瘤被视为多形性、肉瘤样或肉瘤性癌的一部分。

分子特征

肺癌基因突变的发现促进了分子靶向治疗的发展，有助于改善转移性疾病患者亚群的存活率。[2]特别是腺癌的亚型可以按以下特定基因突变来定义：表皮生长因子受体(EGFR)和下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路编码基因的特定突变。这些突变可以用来确定药物敏感机制和原发或获得性的激酶抑制剂耐药机制。其他可能影响治疗方案的基因突变包括：

1. Kirsten大鼠肉瘤病毒原癌基因（KRAS）

2. 间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）

3. 人表皮生长因子受体2（HER2）

4. 鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）

5. 磷脂酰肌醇3激酶催化蛋白α（PI3KCA）

6. AKT1

7. 丝裂原活化蛋白激酶1（MAP2K1或MEK1）

8. 编码肝细胞生长因子受体（HGFR）的上皮-间质转化因子（MET）

除PI3KCA、EGFR突变和和ALK易位外，其他突变都相互排斥。

EGFR和ALK突变在不吸烟的腺癌患者中占多数，而KRAS和BRAF突变则在吸烟者或曾吸烟者中较常见。EGFR突变可高度预测EGFR抑制剂应答率和无进展生存时间的改善。在一组针对曾经在斯隆-凯特琳癌症中心接受治疗患者中得到的2142例肺腺癌样本，研究显示，在以下肿瘤中检测到EGFR第9号外显子缺失和L858R突变：15%曾吸烟者的肿瘤（181/1,218；95%置信区间，13-17），6%现吸烟者的肿瘤（20/344；95%置信区间，4-9），52%从未吸烟者的肿瘤（302/580；95%置信区间，48-56；曾吸烟者与从不吸烟者P<.001）。

3%到7%的非选择性非小细胞肺癌中会出现ALK与EML4基因融合形成的易位产物，这些产物对克唑替尼等ALK药物抑制剂敏感。其他在少于5%的非小细胞肺癌中发生的基因突变包括：

1. HER2，在2%的肿瘤中出现

2. PI3KCA，在2%的肿瘤中出现

3. AKT1基因，在1%的肿瘤中出现

4. BEAF变异，在1%-3%的肿瘤中出现

BRAF突变与EGFR和KRAS突变相互排斥。MAP2K1（也叫MEK）中的体细胞突变在1%的非小细胞肺癌中出现。MET致癌基因编码肝细胞生长因子受体。这一基因的扩增与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的继发性耐药相关。

背景

确定非小细胞肺癌的分期对于治疗和预后非常重要。严谨的初步诊断评估旨在界定肿瘤位置并确定原发和转移性肿瘤累及的范围，对于向患者实施恰当的治疗是至关重要的。

一般可通过症状、体征、试验室检查结果和远处转移风险，可对远处转移性疾病做出评估。如果初步评估提示转移或者考虑对Ⅲ期疾病患者进行积极局部或综合治疗，则可以进行其他检查，如骨扫描和脑部计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）。

分期对疾病治疗的选择具有关键作用。疾病的分期是根据临床因素和病理因素综合确定的。当评估生存预后报告时，应该考虑临床分期和病理分期的区别。

确定分期的步骤包括以下内容：

1.病史

2.体格检查

3.常规试验室检查

4.胸部X线检查

5.增强胸部CT扫描

6.脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）

组织取样的操作包括支气管镜、纵隔镜或前纵隔腔切开术。

非小细胞肺癌病理分期需要以下内容：

1.肿瘤检查

2.切缘

3.淋巴结

预后和治疗的决定基于以下部分因素：

1.组织学类型的认识

2.肿瘤大小和位置

3.胸膜累及

4.外科手术切缘

5.各组淋巴结的状态和位置

6.肿瘤分级

7.淋巴血管侵犯

诊断时，可将非小细胞肺癌患者分为以下三组，以反映疾病的程度和治疗方法：

1.手术可切除的疾病（一般包括Ⅰ期、Ⅱ期以及特定Ⅲ期肿瘤）

a. 预后最好，由各种肿瘤和宿主因素决定。

b.对于可切除疾病的患者，若有外科手术禁忌证，则应选择治疗性放射疗法。

c.对于已切除的Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌患者，术后采用基于顺铂的联合化疗可能延长生存期。

2.局部（T3-T4）和/或局部转移（N2-N3）性晚期疾病

a.自然病史多样。

b.特定局部晚期肿瘤患者接受综合治疗可能获益。

c.不可切除或N2-N3疾病患者应接受放疗联合化疗。

d.特定T3或N2疾病患者接受手术切除和术前或术后化疗或化放疗有效。

3.远处转移疾病（包括诊断时发现的远处转移[M1]）

a.可接受放疗或化疗以缓解原发肿瘤的症状

b.状态良好的患者、女性患者、仅有单一部位远处转移的患者，其存活时间更长。

c.以铂为基础的化疗与症状的短期缓解和生存优势相关。

d.目前没有任何可以推荐作为常规使用的单一化疗方案。

e.既往接受过铂联合化疗的患者，进行多西他塞、培美曲塞或表皮生长因子受体抑制剂治疗，可能控制症状并获得生存获益。

分期评估

纵隔淋巴结转移的评估

手术评估

如果需要对淋巴结状态进行准确评估以决定治疗方法，则可将纵隔手术分期作为标准。

对纵隔淋巴结进行准确的分期可提供重要的预后信息。

证据（淋巴结状态）：

1.对于接受根治性手术切除的Ⅰ期非小细胞肺癌患者，基于在1990年至2000年期间人群的监测、流行病学及最终结局数据，对其手术中检查到的淋巴结数量和生存之间的关系进行了评估。该研究共纳入了16,800例患者。

i.对未接受放疗患者进行的总生存期（OS）分析显示，和对照组（1-4个淋巴结）相比，手术中检查5-8个淋巴结的患者的生存期有较小但有统计学意义的增加，其成比例的风险比（HR）为0.90（95%置信区间[CI]，0.84-0.97）。对于检查9-12个淋巴结和13-16个淋巴结的患者，HR分别为0.86（95% CI，0.79-0.95）和0.78（95% CI，0.68-0.90）。超过16个淋巴结之后，结果似乎不再有改善。肺癌特异死亡率和接受放疗患者的相应结果没有显著不同。

ii.这些结果表明非小细胞肺癌切除之后的患者生存和手术中评估的淋巴结数量有关。因为这可能会减少分期的错误，即检查的淋巴结数量越多，其漏掉阳性淋巴结的可能性则越小。这提示评估淋巴结状态应该包括11-16个淋巴结。

CT影像

CT扫描主要用于确定肿瘤大小。CT扫描应该向下延伸至肝脏和肾上腺。对胸部和上腹进行的MRI扫描似乎并不比CT扫描更有优势。

证据（CT扫描）：

1.已有一项针对CT扫描在肺癌患者中进行非侵入性纵隔分期的准确性相关的系统性医学文献综述。在1991年至2006年6月间发表的35项研究中，确定了5111例可评估的患者。几乎所有研究都指出，CT扫描是在给予静脉造影剂之后进行的，并且阳性检查结果的定义是存在1个及以上短轴直径大于1cm的淋巴结。

纵隔转移的中位患病率是28%（范围18%-56%）。

2. 该系统综述的结果与一项大型荟萃分析的结果相近，该荟萃分析报告CT扫描确定恶性纵隔淋巴结的中位敏感性和特异性分别为61%和79%。

3. 一项更早的荟萃分析报告的平均敏感性和特异性分别为64%和74%。

FDG-PET扫描

FDG-PET扫描的广泛使用已经改变了对纵隔淋巴结和远处转移分期的方法。

评估FDG-PET扫描对潜在可切除非小细胞肺癌的效用的随机化试验在非治愈性开胸手术数量相对减少方面结果矛盾。

虽然目前证据相互矛盾，但FDG-PET扫描可通过识别出具有转移性疾病证据的患者而改善早期肺癌的结局，这些转移性疾病超出了手术切除的范围，并且通过标准术前分期检查操作显示不明显。

证据（FDG-PET扫描）：

1.一项由临床和评估科学研究所于2001年进行的健康科技扩展评估的系统综述，评估了FDG-PET扫描在肺癌诊断和分期中的准确性和效用。通过对文献的系统查询，确定了针对FDG-PET扫描诊断准确性的12项证据总结报告和15项前瞻性研究。研究显示，在非小细胞肺癌的纵隔分期方面，FDG-PET扫描要优于CT影像。并且，FDG-PET扫描对于区分小至1cm的良性和恶性病变也有较高的敏感性和相当的特异性。

2.一项针对FDG-PET扫描在肺癌患者中进行纵隔非侵入性分期准确性相关的医学文献系统综述，确定了1994年至2006年间的44项研究，共纳入了2865例可评估的患者。纵隔转移的中位患病率是29%（范围5%-64%）。对于确定纵隔转移的汇总敏感性和特异性估计值分别为74%(95% CI, 69%–79%) 和85% (95% CI, 82%–88%)。采用FDG-PET扫描进行纵隔分期的相应阳性似然比和阴性似然比分别是4.9和0.3。这些结果显示，对于肺癌患者的纵隔分期，FDG-PET扫描比CT扫描更准确。

FDG-PET扫描的成本效益性

决策分析显示，FDG-PET扫描可以通过识别出CT扫描出现的纵隔假阴性或其他部位未检测出转移的患者，而减少医疗保健的总体费用。研究总结指出，由于假阳性结果数量较多，因此，因FDG-PET检查出阳性纵隔病变而放弃纵隔镜检查以节省费用并不合理一项随机研究发现，常规分期中加用FDG-PET扫描，其开胸手术数量显著减少。另一项随机试验评估了FDG-PET扫描对临床治疗的影响，发现FDG-PET扫描对恰当的分期提供了额外信息，但是并没有使开胸手术数量显著减少。

联合使用CT影像和FDG-PET扫描

联合使用CT影像和FDG-PET扫描比单独使用CT影像的敏感性和特异性更高。

证据（CT/FDG-PET扫描）：

1.如果CT扫描没有显示远处转移疾病的证据，则FDG-PET扫描可以对纵隔CT扫描分期补充。许多针对FDG-PET扫描的非随机研究已经评估了将手术（即纵隔镜检查和/或开胸手术伴纵隔淋巴结剖视）作为纵隔淋巴结比较的金标准。

2.一项荟萃分析评估了FDG-PET扫描和CT扫描的条件检测性能，分析发现，在淋巴结肿大的患者中，FDG-PET扫描报告的中位敏感性和特异性分别为100%和78%。FDG-PET扫描对于鉴定淋巴结肿大时恶性淋巴结累及非常准确。然而，在约1/4的因其他原因（通常是炎症或感染引）引起淋巴结肿大的患者中，FDG-PET扫描会误诊为恶性。

3.对于纵隔淋巴结大小正常的患者，FDG-PET扫描中位敏感性和特异性分别为82%和93%。这些数据表明，对于淋巴结大小正常但却恶性累及的患者，其中约20%会有FDG-PET扫描假阴性结果。

对于临床可手术非小细胞肺癌的患者，若胸部CT扫描发现纵隔淋巴结最短横轴大于1cm或FDG-PET扫描发现纵隔淋巴结阳性，则推荐进行活检。阴性FDG-PET扫描并不排除对放射学检查发现肿大的纵隔淋巴结进行活检。若CT扫描和FDG-PET扫描不能相互证实，则应使用纵隔镜检测纵隔淋巴结癌。

脑转移的评估

有脑转移风险的患者可以采用CT或MRI扫描进行分期。一项研究将332例潜在可手术非小细胞肺癌且无神经系统症状的患者随机分配进行脑CT或MRI影像，旨在进行肺部手术之前检测出隐匿性脑转移。与CT扫描相比，MRI术前检出率有更高的倾向(P =.069)，其从治疗前至术后12个月总体检出率约为7%。Ⅰ期或Ⅱ期疾病患者的检出率为4%（即200例患者中检测出8例）；然而，Ⅲ期疾病患者的检出率为11.4%（即132例患者检测出15例）。脑转移的最大直径平均值在MRI组显著较小。尚未明确结局改善是否与更高的MRI检出率有关。并非所有患者都能耐受MRI，对于这些患者，对比增强CT扫描是一个合理的替代选择。

除脑转移之外的远处转移评估

许多非随机、前瞻性和回顾性研究已经证实，在对远处转移性疾病进行分期方面，FDG-PET扫描似乎比常规成像更有诊断性优势；然而，标准FDG-PET扫描也有局限性。FDG-PET扫描可能无法延伸至骨盆以下，并且可能无法检测出下肢长骨的骨转移。由于FDG-PET扫描使用的代谢示踪剂会积聚在脑部和泌尿道，因此FDG-PET扫描检测这些部位的转移并不可靠。

国际肺癌分期系统修订版

国际肺癌分期系统修订版，以一个超过5000患者的临床数据库的信息为基础，于2010年由美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟采用。这些修订对患者组人群提供了更高的预后特异性；然而，分期和预后之间的相互关系早于PET影像得到广泛应用。

变更总结

这一分期系统现在被推荐用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌以及肺部类癌瘤的分类。

T（原发肿瘤）分类的重新定义如下：

1.T1细分为T1a(大小≤2 cm)和T1b(大小>2–3 cm)

2.T2细分为T2a(大小>3–5 cm) 和T2b (大小>5–7 cm)

3.T2(大小>7cm)重新分类为T3

4.在同一肺叶的多个肿瘤结节，由原来的T4重新分类为T3

5.在同一肺但在不同叶的多个肿瘤结节，由原来的M1，重新分类为T4

N(区域淋巴结)分类没有做出变更。但是，已经定义了一个新的国际淋巴结图谱，以界定淋巴结各区的解剖边界。

M(远处转移)分类重新定义如下：

1.M1细分为M1a和M1b

2.恶性胸腔和心包积液，由之前的T4，重新分类为M1a

3.对侧肺的单独肿瘤结节被认为属于M1a

4.M1b指远处转移

表1. 分期分组比较：第6版vs 第7版描述符、T和M分类、分期分组a,b

表2. TNM隐匿性癌的定义a

表3. TNM 0期的定义a

表4. TNM IA期的定义a

分期：IA

TNM：T1a, N0, M0

描述：1.T1a = 肿瘤最大直径≤2 cm, 由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T1b, N0, M0

描述：1.T1b =肿瘤最大直径>2 cm 但 ≤3 cm，由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远处转移.

表5. TNM IB期的定义a

分期：IB

TNM：T2a, N0, M0

描述：1.T2a =肿瘤最大直径>3cm但≤5 cm, 或者具有任何以下特征的肿瘤:累及主支气管，距隆突 ≥2 cm ；侵犯脏层胸膜 (PL1 或 PL2); 或者与肺不张或阻塞性肺炎扩展到肺门区域相关，但并未累及全肺.

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远处转移.

表6. TNM IIA期的定义a

分期：IIA

TNM：T2b, N0, M0

描述：1.T2b =肿瘤最大直径>5cm但≤7cm, 或者具有任何以下特征的肿瘤：累及主支气管，距隆突 ≥2 cm ；侵犯脏层胸膜 (PL1 或PL2); 或者与肺不张或阻塞性肺炎扩展至肺门区相关，但并未累及全肺.

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远端处转移.

TNM：T2b, N0, M0

描述：1.T1a =肿瘤最大直径≤2 cm, 由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N1 = 转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T1b, N1, M0

描述：1.T1b =肿瘤最大直径>2 cm 但 ≤3 cm，由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N1 = 转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T2a, N1, M0

描述：1.T2a =肿瘤最大直径>3cm但≤5 cm, 或者具有任何以下下特征的肿瘤:累及主支气管，距隆突 ≥2 cm ；侵犯脏层胸膜 (PL1 或 PL2); 或者与肺不张或阻塞性肺炎扩展至肺门区相关，但并未累及全肺.

2.N1 =转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯

3.M0 =无远处转移.

表7. TNM IIB期的定义a

分期：IIB

TNM：T2b, N1, M0

描述：1.T2b =肿瘤最大直径>5cm但≤7cm, 或者具有任何一下特征的肿瘤：累及主支气管，距隆突 ≥2 cm ；侵犯脏层胸膜 (PL1 或PL2); 或者与肺不张或阻塞性肺炎扩展至肺门区相关，但并未累及全肺.

2.N1 =转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T3, N0, M0

描述：1.T3 =肿瘤>7 cm或直接侵犯以下任一部位的肿瘤：壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括上沟瘤）、横膈、膈神经、纵隔胸膜或壁层心包；或侵及主支气管（距隆突<2cm但未及隆突）的肿瘤，或与其有关的全肺肺不张、阻塞性肺炎或同叶的单独肿瘤结节.b

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远处转移.

表8. TNM IIIA期的定义a

分期：IIIA

TNM：T1a, N2, M0

描述：1.T1a =肿瘤最大直径≤2 cm, 由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N2 =转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结.

3.M0 = 无远处转移.

TNM：T1b, N2, M0

描述：1.T1b =肿瘤最大直径>2 cm 但 ≤3 cm，由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b

2.N2 =转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T2a, N2, M0

描述：1.T2a =肿瘤最大直径>3cm但≤5 cm, 或者具有任何以下特征的肿瘤:累及主支气管，距隆突 ≥2 cm ；侵犯脏层胸膜 (PL1 或 PL2); 或者与肺不张或阻塞性肺炎扩展至肺门区相关，但并未累及全肺.

2.N2 =转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T2b, N2, M0

2.N2 =转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T3, N1, M0

描述：1.T3 =肿瘤>7 cm或直接侵犯以下任一部位的肿瘤：壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括上沟瘤）、横膈、膈神经、纵隔胸膜或壁层心包；或累及主支气管（距隆突<2cmb但未及隆突）的肿瘤，或与其相关的全肺肺不张、阻塞性肺炎或同叶的单独肿瘤结节.b

2.N1 =转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T3, N2, M0

描述：1.T3 =肿瘤>7 cm或直接侵犯以下任一部位的肿瘤：壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括上沟瘤）、横膈、膈神经、纵隔胸膜或壁层心包；或侵及主支气管（距隆突<2cmb但未及隆突）的肿瘤，或与其相关的全肺肺不张、阻塞性肺炎或同叶的单独肿瘤结节.

2.N2 =转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T4, N0, M0

描述：1.T4 =无论肿瘤大小，只要侵犯以下任一部位：纵隔或心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、气管隆突，或同侧不同叶的单独肿瘤.

2.N0 =无区域淋巴结转移.

3.M0 =无远处转移.

TNM：T4, N1, M0

描述：1.T4 =无论肿瘤大小，只要侵犯以下任一部位：纵隔或心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、气管隆突，或同侧不同叶的单独肿瘤N1 =转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯

2.M0 =无远处转移.

表9. TNM IIIB期的定义a

分期：IIIB

TNM：T1a, N3, M0

描述：1.T1a =肿瘤最大直径≤2 cm, 由肺或脏层胸膜包绕, 无支气管镜检查证据显示侵犯近端超过肺叶支气管（即未累及主支气管).b