奥希替尼耐药怎么办？美国ASCO大会上这个组合表现惊艳！

根据近期在线召开的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的报道，在奥希替尼耐药、未接受化疗的EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，amivantamab与lazertinib联合治疗显示出惊艳的疗效，为奥希替尼耐药的患者带来振奋人心的希望！

中位随访11个月，该组合的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）为64%。中位疗效持续时间为9.6个月，69%的反应持续至少6个月。

奥希替尼耐药，治疗选择有限

奥希替尼用于EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R突变患者，疗效显著，不过耐药机制复杂。通常情况下，奥希替尼治疗进展后，建议使用铂类化疗，但疗效有限。

amivantamab是一种针对EGFR和MET的全人源双特异性抗体，近期获得FDA批准，用于一线治疗EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者。lazertinib是一种有效的第三代EGFR靶向药，显示出有前景的安全性，包括低EGFR相关毒性。奥希替尼耐药后，这两种药物的组合治疗作为一种潜在的新治疗选择而备受瞩目。

试验是怎样的？

正在进行的开放标签、剂量递增的1期CHRYSALIS研究是amivantamab的头一次人体研究，作为单药治疗或与lazertinib或化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌患者。

该组合疗法的扩展队列招募了45名奥希替尼治疗后复发、未接受过化疗的患者，并通过下一代测序分析了肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA），以及通过免疫组化分了EGFR/MET表达情况。

扩展队列中患者的中位年龄为65岁。56%的患者为女性，44%为白人，42%为亚洲人，56%为吸烟者。三分之二的患者有EGFR外显子19缺失突变，31%有L858R突变，但1名患者有未知的原发突变。29%的患者有脑转移。先前治疗线数的中位数为2。

联合治疗效果如何？

此前，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的联合治疗的结果显示，中位随访4个月的结果显示出有前景的疗效。当时的客观缓解率为36%，临床获益率为60%。

此次报道显示，中位随访11个月，客观缓解率为36%，临床获益率为64%。中位疗效持续时间为9.6个月，69%的反应持续至少6个月。中位无进展生存期（PFS）为4.9个月。

安全性如何？

在此次ASCO会议期间公布的新发现中，16%的患者报告了治疗相关的 ≥3 级不良事件，4%的患者停止治疗，18%的患者需要减少剂量。较常见不良事件是输液相关反应、皮疹和甲沟炎，其中大部分为1级或2级。

能提前预测哪些患者有效吗？

来自韩国首尔延世大学医学院延世癌症中心、该研究的演讲者Byoung Chul Cho 博士表示，队列中的生物标志物分析还有助于识别可能对该组合疗法更有效的患者，这可能不仅仅基于耐药性的潜在遗传机制。

01有基于EGFR/MET的耐药性改变

通过下一代测序，17名患者被确定为具有基于EGFR（n = 11）或基于MET（n = 4）的耐药性改变；2名患者同时具有基于EGFR和MET的耐药性改变。Cho博士表示，7名患者还具有额外的共存突变，反映了奥希替尼耐药时肿瘤的复杂和异质性。

耐药机制包括较常见的7名患者的EGFR C797S 改变、5名患者的MET扩增、3名患者的EGFR扩增和3名患者的EGFR L718X 改变。还观察到了其他改变，例如PIK3CA E542X (n = 2)、KRAS扩增(n = 1)、CDK4改变(n = 1) 等。

其中8名患者治疗有效，客观缓解率为47%，临床获益率为82%。该亚组的中位疗效持续时间为10.4个月，中位无进展生存期为6.7个月。

在有效的患者中，5人有基于EGFR的耐药性改变，其中4人也有共同发生的改变，3人有基于MET的耐药性改变。

02无基于EGFR/MET的耐药性改变

在没有基于EGFR/MET的耐药性改变的28名患者中，客观缓解率为29%，临床获益率为54%。中位缓解持续时间为8.3个月，中位无进展生存期为4.1个月。所有8名有效的患者都有未知的耐药机制。大多数治疗无效的患者具有1或2种不依赖于EGFR/MET的耐药机制，包括3名患者中更常见的PIK3CA E545K 改变和2名患者中的CCND1扩增。

Cho博士指出，在有或没有EGFR/MET的耐药性改变的两个亚组中，患者对amivantamab和lazertinib治疗的反应数值相等，表明存在除基因组改变之外的预测性生物标志物。

03免疫组化分析

在肿瘤下一代测序完成后，20名患者有足够的肿瘤组织进行免疫组化染色，其中10名患者的EGFR/MET表达呈阳性。在该亚组中，有10例部分缓解，其中9例患者在免疫组化中EGFR/MET表达呈阳性。

免疫组化阳性患者中，客观缓解率为90%，临床获益率为100%；中位疗效持续时间为9.7个月，中位无进展生存期为12.5个月。

在免疫组化和基因组数据均可获得的20名患者中，研究人员发现免疫组化阳性亚组中的4名患者具有未知的耐药遗传机制，这表明免疫组化可以确定一个患者亚组对组合有更好的疗效，而不管潜在的遗传耐药机制是什么样的。

目前，该试验还在开展，生物标志物可能会在试验队列中得到前瞻性验证。如果得到验证，将可以通过生物标志物提前预测患者疗效。

本文编译自Onclive网站于2021年6月5日发布的《Amivantamab/Lazertinib Yields Durable Responses in Osimertinib-Relapsed, Chemo-Na?ve EGFR+ NSCLC》，原文链接：https://www.onclive.com/view/amivantamab-lazertinib-yields-durable-responses-in-osimertinib-relapsed-chemo-na-ve-egfr-nsclc