这个罕见靶点有多款药物获批，耐药原因已明晰，这些疗法有望克服耐药！

在肺癌中，EGFR、ALK是比较常见的突变基因，靶向药从一代升级到到三代，治疗标准不断刷新。让人欣喜的是，除了常见基因突变，一些少见基因突变也取得重大突破。RET基因就是其中之一。RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生概率约1-2%。[1]

2020年，RET靶向药pralsetinib（普拉替尼）和selpercatinib（塞普替尼）在美国获批[2,3]，打破了该患者人群无靶向药可用的空白，凭借不俗的疗效，成为抗癌界的明星药物。

在获批前，我们就有患者前往国外幸运地参加了RET靶向药的临床试验，超前使用了新药，取得了不错的疗效。

RET靶向药疗效不俗

普拉替尼，又称BLU-667，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。

临床研究显示[4]，在既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）为57%，完全缓解率（CR）为5.7%。80%的患者疗效持续时间在6个月以上。在未经过治疗的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为70%，完全缓解率为11%。58%的患者疗效持续时间在6个月以上。

塞普替尼，又称LOXO-292，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。

临床研究显示[5]，在RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，既往未经治疗的患者中客观缓解率为85%，58%的患者疗效持续时间在6个月以上。经过治疗的患者中客观缓解率为64%，81%的患者疗效持续时间在6个月以上。

RET靶向药会耐药吗？

靶向药具有治疗精准、副作用小等优点，美中不足的是最终会发生耐药。

理论上来说，靶向药100%都会耐药，只是出现耐药的时间长短不同。所以，RET靶向药虽然疗效很好，但是也会耐药。

如同一把钥匙开一把锁，靶向药针对癌细胞的特定靶点，精准阻断癌细胞的通路，从而阻止癌细胞的生长，直至死亡。

癌细胞比较狡猾，一条路受阻时，会寻找其他通路。癌细胞主要通过两种方式来逃避靶向药的狙击，一是在原有靶点上发生其他突变（继发性突变），二是激活其他的信号通路。还有的癌细胞会发生组织类型的变化，比如肺腺癌转化为小细胞肺癌。

RET靶向药的耐药原因

关于RET靶向药的耐药原因，我们先来看看下面两项研究。

一项是2020年12月发表在《Annals of Oncology》的一项研究分析了RET融合阳性非小细胞肺癌RET靶向药的耐药机制[6]。

结果表明，小部分患者发生耐药是因为RET靶点发生二级突变，大多数发生耐药是由于其他通路被激活导致的，例如MET扩增或KRAS扩增。

研究分析了 18 名接受pralsetinib或selpercatinib的RET 融合阳性非小细胞肺癌患者，这些患者治疗后进行组织或血液活检，共有23份活检样本。在2例患者中（10%）发现了获得性RET靶点突变，都与激酶溶剂前沿RET G810 残基有关。3 例耐药病例（15%）发生获得性 MET 扩增但没有并发 RET 耐药突变，1例发生了获得性 KRAS 扩增。下一代测序（NGS）未发现其他驱动基因改变。在 16 个耐药肿瘤样本中，没有发现鳞状细胞或小细胞组织学转化。

另一项是，2021年5月美国哈佛大学医学院附属麻省总医院在《British Journal of Cancer》发表的对selpercatinib（LOXO-292）和pralsetinib（BLU-667）用于肺癌患者的耐药情况进行了研究，结果也发现，RET激酶域突变可以导致耐药，但是在大多数情况下，是不依赖 RET 的耐药机制。[7]

总结来说，非小细胞肺癌患者接受RET靶向药治疗，耐药的发生，大部分因为不依赖RET的旁路信号通路被激活，小部分是因为RET靶点继发性突变。

RET靶向药耐药了怎么办？

使用靶向药非常担心的一个问题就是耐药了怎么办？

根据RET靶向药的耐药特征，克服耐药的策略主要是开发新一代可以同时抑制RET和获得性耐药突变的药物，以及联合疗法。

01 RET/SRC双靶点抑制剂TPX-0046 

TPX-0046是一款RET/SRC双靶点抑制剂。

与RET目前标准治疗药物LOXO-292和BLU-667相比，TPX0046对上述两款药物耐药的RET继发突变 810R或810S或810N突变敏感，有望成为解决耐药的二代RET抑制剂。

2021年4月，TPX-0046的1/2期 SWORD-1研究的初步临床数据被公布。[8]

从 2019 年 12 月至 2021 年 3 月 10 日，共21 名RET改变的患者参加了该研究，包括 10 名非小细胞肺癌患者和 11 名甲状腺髓样癌，包括未经靶向药治疗的非小细胞肺癌（n=3；之前都接受过铂类化疗和免疫治疗）和甲状腺髓样癌（n=2），以及经过酪氨酸激酶靶向药治疗的非小细胞肺癌（n=7）和甲状腺髓样癌（n=9）。

14名患者的数据可用于评估，包括未经靶向治疗的非小细胞肺癌（n=3）和甲状腺髓样癌（n=2）以及经过靶向治疗的非小细胞肺癌（n=4）和甲状腺髓样癌（n=5）。

总体耐受性良好。

在 5 名未接受过 RET 靶向药治疗的患者中，4 名患者肿瘤分别消退 -42%、-37%、-23% 和 -3%，包括 2 名患者获得确认的部分缓解，缓解持续时间分别为 5.6 和 5.8+ 个月。4名肿瘤消退的患者中有 3 名仍在接受治疗，等待下一次影像检查。

在 9 名经过靶向药治疗的患者中，3 名患者肿瘤消退了 -44%、-27% 和 -17%。所有 3 名患者仍在接受治疗，等待下一次影像检查。

目前，1/2期临床试验在美国（纪念斯隆凯特琳癌症中心、麻省总医院、MD安德森癌症中心等）、韩国开展，正在招募中，即在RET 融合或突变的晚期/转移性实体瘤成人患者中研究新型口服 RET/SRC 抑制剂TPX-0046的 1/2 期试验。[9]

02新一代RET抑制剂BOS172738

BOS172738 是一款研究中的选择性口服新一代 RET 激酶抑制剂。

I期临床试验正在进行，截止到2020年12月11日，研究共入组了67例RET改变的晚期实体瘤患者，其中非小细胞肺癌患者30例，甲状腺髓样癌患者16例。

结果显示[10]，在既往接受过RET靶向药治疗的患者中，BOS172738的整体客观缓解率（ORR）为33%，非小细胞肺癌队列客观缓解率为33%，甲状腺髓样癌队列客观缓解率为44%。

在有效的患者中，还包括有脑转移的患者，其中一名脑转移患者的脑部病灶缩小了43%。

BOS172738表现出了可靠的安全性和疗效。

目前，该1期临床试验正在进行中。该研究是一项国际多中心试验，包括美国的MD安德森癌症中心、希望之城等医院[11]。

03 靶向联合治疗

Selpercatinib联合克唑替尼、依维莫司联合vandetanib等联合治疗方案已经在肺癌患者中显示出疗效，不过由于研究患者数量较少，仍需要进一步的研究。[12]

● Selpercatinib联合克唑替尼在 LIBRETTO-001 试验中，使用靶向药 selpercatinib的4名 RET 融合阳性非小细胞肺癌患者中，其中 MET 扩增已被验证为导致RET靶向治疗耐药的原因，然后使用selpercatinib 和 MET/ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼联合治疗。

在这个病例系列中，联合治疗策略证明了临床活性和耐受性的证据，一例患者报道了两种药物的疗效持续10个月。

不过该研究患者人数较少，仍需要进一步的研究。● 依维莫司加vandetanib依维莫司靶向 PI3K/AKT 通路，该通路的激活与多激酶抑制剂获得性耐药有关。

依维莫司加vandetanib的显著抗肿瘤活性也在 6名RET 重排的非小细胞肺癌患者中得到证实，所有 6 名患者中均观察到疗效。

这种组合策略显示出增强的中枢神经系统的渗透，并对脑转移性 RET 重排的非小细胞肺癌特别有效。

RET作为罕见靶点，从无靶向药可用，到多款靶向药获批，再到耐药机制明晰，再到克服耐药新疗法研究结果出炉，每一步前进都让人欣喜，都意味着更多生的希望！

参考资料

[1]Drilon A, OxnardGR, Tan DSW, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-PositiveNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):813-824. doi:10.1056/NEJMoa2005653. PMID: 32846060; PMCID: PMC7506467.

[2]FDA官网2020年9月4日发布的《FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusions》，原文链接：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pralsetinib-lung-cancer-ret-gene-fusions

[3]FDA官网2020年5月8日发布的《FDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET genemutations or fusions》，原文链接：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selpercatinib-lung-and-thyroid-cancers-ret-gene-mutations-or-fusions

[4]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214701s000lbl.pdf

[5]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213246s002lbl.pdf

[6]Lin JJ, Liu SV,McCoach CE, et al. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinaseinhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020Dec;31(12):1725-1733. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.015. Epub 2020 Sep 29.PMID: 33007380.

[7]Lin JJ, Gainor JF.An early look at selective RET inhibitor resistance: new challenges andopportunities. Br J Cancer. 2021 May;124(11):1757-1758. doi:10.1038/s41416-021-01344-7. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33758332; PMCID:PMC8144197.

[8]Turning PointTherapeutics官网2021年4月5日发布的《Turning Point Therapeutics Announces Initial Clinical Data From Phase 1/2SWORD-1 Study of RET Inhibitor TPX-0046》，原文链接：https://www.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-initial-clinical-data-phase

[9]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161391

[10]ascopubs网站发布的《BOS172738, a highly potent and selective RETinhibitor, for the treatment of RET-altered tumors including RET-fusion+ NSCLCand RET-mutant MTC: Phase 1 study results.》，原文链接：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3008

[11]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03780517

[12]Fancelli S,Caliman E, Mazzoni F, et al. Chasing the Target: New Phenomena of Resistance toNovel Selective RET Inhibitors in Lung Cancer. Updated Evidence and FuturePerspectives. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1091. doi:10.3390/cancers13051091. PMID: 33806299; PMCID: PMC7961559.