2019晚期肺癌免疫治疗盘点二：一线重要研究数据更新：去化疗与联合治疗的细微末节

Keynote系列研究更新

2019 年有大量的免疫治疗研究数据更新的报道，其中Keynote系列几项重要研究分别做了结果的更新：

2019年欧洲肺癌大会报道了Keynote042研究的最新数据分析，研究分析了帕博利珠单抗单药作为EGFR/ALK突变野生型且PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者的疗效和安全性。截至2018年9月4日，在TPS≥50%、≥20%和≥1%三组患者中均观察到了相较与化疗组中位OS显著提高，中位OS分别为20个月、18个月和16.4个月，在探索性亚组分析中，TPS 1%～49%患者中两组OS相似，帕博利珠单抗单药组和化疗组患者的中位OS分别为13.4个月和12.1个月。结果于4月发表于发表于《Lancet》杂志。

Keynote189研究是帕博丽珠单抗在一线晚期非鳞NSCLC联合化疗对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究，基于该研究帕博丽珠单抗成功在2019年3月通过CDE审批，成为首个在晚期非鳞NSCLC一线获批适应症的免疫抑制剂。2019年ASCO年会上，KEYNOTE-189研究更新了OS数据并首次公布了二线治疗后的PFS2数据。结果显示，联合组和化疗组的中位OS分别为22.0个月和10.7个月。中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，中位PFS2也显著延长，分别为17.0个月 vs 9.0个月，且各TPS组间没有差异。OS亚组分析中，同样观察到不同PD-L1表达情况的亚组OS均有的改善。这项研究的更新再一次证实无论PD-L1表达高低，K药都可通过联合治疗在晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗中获益。

KEYNOTE-024是帕博丽珠单抗单药治疗在一线获得成功重要研究，2019年WCLC公布了该研究的长期随访数据，2019年2月15日数据截止时，中位随访时间为44.4个月，64.9％的患者在研究期间或之后从化疗交叉到免疫治疗，结果显示帕博利珠单抗组和化疗组中位OS分别为26.3个月和14.2个月，两组的3年OS率分别为43.7％和24.9％，帕博利珠单抗组的3~5级治疗相关不良事件（AE）的发生率更低：31.2％vs 53.3％，显示出了较好的疗效和安全性。

阿特珠单抗IMpower 110研究

同样为一线单药注册性研究，IMpower 110是比较阿特珠单抗单药对比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于治疗经PD-L1筛选的初治Ⅳ期NSCLC患者一项Ⅲ期、开放标签的随机对照研究，该结果在2019年ESMO公布了中期分析，中位随访时间15.7个月。IMpower110研究纳入了572例未经化疗的IV期非鳞状或鳞状NSCLC，PD-L1 TPS表达均≥1％。结果显示，与标准化疗相比，阿特珠单抗显著改善高表达TC3/IC3患者的中位OS：20.2月 vs 13.1月，HR=0.59(95% CI：0.40, 0.89)，P=0.0106。在此次中期分析中，TC/IC 2/3 以及TC/IC 1/2/3亚组的OS未达到统计学显著，后续随访及更新将对这部分患者进行最终的OS分析。研究同时表现出良好的安全性。

双免疫一线联合CheckMate227结果更新

在2019年ESMO的大会上对CheckMate227研究中纳武单抗联合联合低剂量ipilimumab对比化疗用于晚期一线NSCLC患者（鳞癌和肺鳞癌）的PART1部分进行了数据更新。研究呈现出非常有趣的结果，首先中位OS在双免疫联合治疗方案1a组（PD-L1≥1%）患者中获益显著，为17.1个月Vs14.9个月，而探索结果中1B（PD-L1＜1%）组也显示出了OS改善的结果，为17.2个月Vs12.2个月，两组中双免疫联合的OS非常接近，同时该联合治疗方案的2年生存率在PD-L1≥1%与PD-L1＜1%的人群中均为40%，而在化疗组相对应的2年生存率分别为33%与23%。其次，在PD-L1≥1%的患者中联合治疗组的中位DoR为23.2个月，而化疗组仅为6.2个月，在获得客观缓解患者中两年后仍有49%的PD-L1≥1%的患者和40%的PD-L1＜1%的患者在持续应答，这个数字在化疗组仅为11%和5%，进一步显示双免疫治疗有效后长期控制肿瘤的优势，且所有PD-L1表达水平的患者均可在双免疫治疗中获益。但联合治疗的毒性仍需加以注意。

点评：在这个去化疗呼声鹊起的时代，免疫单药治疗已为我们做了大量的探索，Keynote024和042都是基于PD-L1表达筛选人群，PD-L1表达≥50%的人群OS获益最为显著，IMpower 110研究中，TC3IC3的患者使用阿特珠单抗明显延长OS，同时死亡风险下降41%，因此免疫单药可带来良好疗效。我们看到在Keynote042研究中PD-L1＞1%的患者可获益，但分析发现PD-L1表达在1%-49%之间的患者获益不明显，考虑仍是PD-L1表达≥50%的人群贡献疗效，所以整体上单药治疗中获益的程度与人群筛选非常相关。联合化疗在近期也有不少报道更新，包括PFS2的获益也在长期随访中逐渐显现，汇总分析Keynote 189，407等研究的数据，PD-L1＜1%人群从联合治疗中获益。此外，多项单药研究早期曲线交叉，而联合治疗曲线分开更为明显，提示联合化疗治疗或许可以避免早期进展，协同控制肿瘤。