2019晚期NSCLC的ALK通路盘点

01.ALEX研究结果更新：阿来替尼超长PFS再次被验证

ALEX研究是一线全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者疗效。之前2018ASCO汇报ALEX研究结果显示阿来替尼可取得34.8个月PFS，但当时阿来替尼组中位随访时间27.8m，最大随访时间也仅为31.05m，所以估算结果是不稳定的，故引来了部分学者的质疑，但在2019ESMO大会上，ALEX研究更新了最近的PFS结果，此次数据截止时间为2018-11-30，较上一次数据截止时间点延长了12个月的随访时间，阿来替尼组53.3%患者发生疾病进展事件，克唑替尼组为80.8%。研究者评估PFS结果为34.8m vs 10.9m（HR=0.43，p＜0.0001）。亚组分析结果显示所有亚组接受阿来替尼治疗均显著获益，其中对于基线合并CNS转移患者PFS对比为（25.4m vs 7.4m，HR=0.37），基线无CNS转移的患者PFS对比为（38.6m vs 14.8m，HR=0.46）。此次更新的OS数据显示两组OS数据仍未成熟，但相对克唑替尼组，阿来替尼组降低了31%的死亡风险，因此阿来替尼一线治疗较克唑替尼可带来更长生存获益。

点评：本年度ALK阳性NSCLC领域最令人振奋的研究结果毫无疑问来自ALEX研究的更新，阿来替尼34.8m的超长PFS再次被验证，足以打消之前人们的质疑，综合目前ALK抑制剂一线治疗的相关研究，阿来替尼将坐牢ALK阳性NSCLC一线治疗的头把交椅。但大喜过后仍需要有一些反思：我们看ALEX研究的PFS曲线，阿来替尼和克唑替尼两者PFS曲线分离出现在6个月左右，意味阿来替尼和克唑替尼早期耐药发生情况相似，同时在6个月时阿来替尼和克唑替尼组两组无疾病进展患者已下跌至80%左右，这表明有所有接受ALK抑制剂治疗的患者将约有20%将在半年内出现疾病进展，因此未来我们除了关注最佳ALK抑制剂序贯模式外，探索ALK抑制剂早期耐药机制和策略也是值得重视的问题。

02.ALTA-1L研究结果更新：布加替尼仍无法撼动阿来替尼一线治疗地位

ALTA-1L研究是一项全球多中心、开放、III期临床研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。2019ESMO-Asia上更新了该项研究结果，数据截止2019-6-28，布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9m和15.2m，研究者评估中位PFS两组分别为29.4m和9.2m（HR=0.43，p＜0.0001），亚组分析提示所有亚组接受布加替尼治疗均获益，其中对于基线有脑转移患者，研究者评估的中位PFS两组分别为未达到和5.9m（HR=0.25，p＜0.0001）。对于基线无脑转移患者，研究者评估的中位PFS分别为29.4m和12.9m（HR=0.57，p=0.0041）。OS依然不成熟，需要更长随访时间。

点评布加替尼作为ALK阳性NSCLC的一线治疗展现出优越的疗效，同样也可作为一线治疗的推荐药物，但基于现在的数据仍无法撼动阿来替尼的一线治疗的地位。但布加替尼作为一线治疗选择仍具有自己的优势:

首先我们看ALTA-1L研究的PFS曲线，布加替尼组和克唑替尼组两者PFS曲线在3个月左右即出现分离，而ALEX研究在6个月左右才出现分离，因此笔者猜测布加替尼在克服早期耐药方面可能优于阿来替尼，但这一猜测还需要阿来替尼和布加替尼头对头比较才可进一步验证，而正如之前所述探索ALK抑制剂早期耐药机制和策略是非常值得重视的问题。

第二，布加替尼相对克唑替尼能显著延长基线有脑转移患者PFS（未达到 vs5.9m，HR=0.25，p＜0.0001，且PFS曲线一开始即出现分离），目前来看布加替尼治疗基线脑转移PFS至少不差于ALEX研究中对应人群PFS，因此基线脑转移患者可作为布加替尼一线治疗的优势获益人群而进行运用，我们期待最终ALTA-1L研究数据。

03.ALUR研究结果公布：阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者疗效确切

既往2项II期研究NP28673、NP28761评估阿来替尼对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC的疗效，这两项研究显示阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者PFS为8-9个月，而正是基于这两项研究结果，阿来替尼获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC。此次III期的ALUR研究结果进一步证实了阿来替尼对克唑替尼耐药患者的疗效（该研究纳入患者为既往至少接受1种含铂双药治疗以及克唑替尼耐药），PFS：10.9m vs 1.4m，两组中位OS无显著统计学差异，对于脑转移患者阿来替尼颅内ORR为66.7%，化疗组为0%。

点评ALUR研究结果进一步证实阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者的疗效。我们将克唑替尼一线治疗PFS与阿来替尼治疗克唑替尼耐药相关研究中的PFS相加，可以看到两者PFS之和还不如ALEX研究中一线应用阿来替尼的PFS长。这也从一定程度反映了good drug used first的道理。

04.ALTA研究结果更新：布加替尼二线治疗PFS完胜其他ALK抑制剂

2019-11发表在JTO上的ALTA研究更新了其PFS结果。这是一项2期国际多中心研究，纳入一线克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，入组患者分配至2组，A组接受90mg/d布加替尼治疗，B组为7天内从90mg/d增量到180mg/d布加替尼治疗。该文章发表的是随访时间2年的结果。经IRC评估的中位PFS为9.2m（A组）和16.7m（B组），研究者评估PFS为9.2m（A组）和15.6m（B组）。IRC评估ORR分别为51%（A组）和56%（B组）。经研究者评估ORR为46%（A组）和56%（B组）。令人惊喜的是，对于颅内有可测量病灶脑转移患者，IRC评估颅内ORR为50%（A组）和69%（B组），颅内PFS为12.8m（A组）和18.4m（B组）。

点评从ALTA研究结果看，布加替尼在二线治疗克唑替尼耐药的患者中展现出优越的疗效，对比色瑞替尼、阿来替尼等其他二代ALK抑制剂甚至三代劳拉替尼二线治疗PFS，布加替尼的二线PFS是最长的，因此从目前来看克唑替尼耐药后的最佳选择应为布加替尼。笔者猜测布加替尼二线治疗效果优越的原因除了与其极强的入脑能力有关（一线接受克唑替尼治疗患者在耐药时约40%-50%会出现颅内进展），可能还与布加替尼更好克服肿瘤异质性和更好解决克唑替尼分子耐药机制有关，当然由于目前对克唑替尼耐药机制研究还不够明确，未来我们希望通过更深层面的分子生物学研究探寻真正的原因。另外，在今年WCLC上日本进行的J-ALTA研究中分析了9例既往对阿来替尼耐药的患者使用布加替尼治疗的疗效。结果显示，研究者评估的布加替尼ORR为56%，DCR89%，这表明对于阿来替尼耐药的患者布加替尼有不错的保底作用。当然对于二代ALK-TKI耐药患者首选再次组织穿刺进行基因检测，并根据基因检测结果选择相应靶向药，但在临床实践中很多时候再次获取病理标本较为困难，所以此时应选用具有较为广谱治疗靶点的ALK抑制剂。而从J-ALTA研究结果看，除劳拉替尼外，布加替尼也有望成为挽救治疗的选择。

05.WJOG9516L：克唑替尼序贯阿来替尼vs一线阿来替尼暂无胜负

2019WCLC由日本学者带来一项真实世界研究。这项真实世界研究最终纳入840例患者（2012.5至2016.12），其中305例接受一线阿来替尼治疗（阿来替尼组），535例接受一线克唑替尼治疗（克唑替尼组），其中克唑替尼组中有301例失败后接受阿来替尼治疗（克唑序贯阿来组）。该项研究首要终点比较克唑序贯阿来替尼组和阿来替尼组的TTF（治疗失败时间，定义为患者从随机化开始至任何原因治疗终止的时间），次要终点包括PFS、OS。该研究中克唑序贯阿来vs阿来替尼组TTF为（34.3m vs 27.27m，p=0.0045），表明克唑替尼序贯阿来替尼治疗的TTF长于一线阿来替尼治疗。（研究者将TTF作为主要研究终点是因为TTF包含了疾病进展、死亡、不良事件、受试者拒接继续治疗等原因，所以TTF相比PFS可能更可体现患者在真实世界中的治疗获益）。次要终点OS方面，克唑序贯阿来组和阿来替尼组两组无显著差异（88.4m vs 未达到，p-0.7758）。

点评WJOG9516L的研究结果再次证明ALK阳性晚期NSCLC患者在精心治疗下可获得超长生存，有望成为一种“慢性病”。这项研究目前数据显示克唑序贯阿来和一线阿来替尼组OS无显著差异，但需要注意阿来替尼在2014下半年才在日本获批使用（该研究从2012-5即开始），因此对于一线阿来替尼患者随访时间仍不够长，期待该研究后续数据更新，笔者认为阿来替尼组OS很大几率会超过88.44个月。由于目前可供选择ALK抑制剂太多，因此ALK抑制剂如何排兵布阵是目前临床医生最为关注的问题。从这项研究的TTF看，克唑序贯阿来是具有优势的，但笔者认为TTF包含终止治疗的原因太多，虽然可能可以反映真实世界中治疗情况，但并不能像PFS一样直观反映药物的疗效，同时更为关键的一点是，由于目前克唑替尼耐药机制并不完全明确，而如NP28673、NP28761、ALUR研究中阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者的PFS约8-10个月，因此笔者认为阿来替尼二线及以后应用效果一般，太过暴殄天物，而它的一线运用才能发挥最大威力。至于其他二代ALK抑制剂：色瑞替尼、布加替尼，一线治疗PFS都未能超过阿来替尼，同时这些药物耐药机制基本和阿来替尼相似（二代ALK抑制剂耐药突变位点繁多，劳拉替尼基本可以通杀这些耐药突变），因此笔者认为在没有完全阐明各代ALK抑制剂耐药机制前，阿来替尼序贯劳拉替尼应是目前最佳选择。

06.ASCEND-7：色瑞替尼治疗ALK+NSCLC的脑转移/脑膜转移效果良好

2019ESMO大会上公布II期ASCEND-7研究结果，这项研究专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者，根据患者的不同情况分成5个组，包括组1：既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（n=42）；组2：未接受过脑放疗，但经过克唑替尼治疗（n=40）；组3接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（n=12）;组4：未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（n=44）；组5：脑膜转移（n=18）。5组患者均接受色瑞替尼750mg Qd治疗。该研究结果显示：对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）患者，ORR35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗（组2），ORR50%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）患者，ORR59.1%；脑膜转移（组5）ORR20%。

点评ALK+NSCLC出现脑转移和/或脑膜转移常见，ASCEND-7研究是第一次针对ALK抑制剂治疗脑转移和/或脑膜转移疗效进行系统性探索。并且这项研究也取得很好的疗效数据，尤其在脑膜转移患者中取得20%的ORR，是很令人欣喜的。然而在临床实践中，我们仍然要看横向数据，近年来ALK抑制剂发展迅速，其他二代/三代ALK抑制剂对脑转移也有很好的作用，但至少从目前到未来的一段时间，由于其他新型ALK抑制剂还未在中国上市，ASCEND-7研究为我们提供很重要的参考价值，在实践中我们可将色瑞替尼作为脑转移和/或脑膜转移的选择之一。但同时我们需要注意到这项研究使用色瑞替尼剂量时750mg，而基于ASCEND-8研究结果目前色瑞替尼常规推荐剂量是450mg，因此450mg色瑞替尼在治疗脑转移/脑膜转移患者是否也能取得相同疗效还需要进一步探索。

07.我国自主新药恩沙替尼二线治疗效果喜人

恩沙替尼是我国贝达公司研发的新一代强效、高选择性的新一代ALK抑制剂。在2018年CCR上发表II期临床研究中，恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS达26.2m较克唑替尼9.2m显著延长。2019年张力教授公布恩沙替尼二线治疗克唑替尼耐药ALK+NSCLC的II期单臂临床研究结果：主要研究终点——IRC评估ORR达到52.6%，次要研究终点——IRC评估ORR达到11.2m，IRC评估颅内ORR达71.4%。主要不良反应事件皮疹（56.9%）ALT升高（47.5%），AST升高（40.6%） ，但主要为1-2级，皮疹、ALT升高，AST升高3-4级的发生率仅为5.6%，3.1%，1.3% 。

点评恩沙替尼是我国贝达公司研发的、拥有完全自主知识产权的新药，去年公布的一线治疗数据已经显示出良好的疗效，而今年公布二线治疗克唑替尼耐药患者的治疗数据，结果同样令人振奋。从二线治疗的ORR和PFS看，我国自主研发的新药丝毫不差于布加替尼及阿来替尼的二线数据。因此恩沙替尼可成为中国ALK阳性的NSCLC患者新的二线治疗选择。除此之外，既往有关恩沙替尼的研究发现恩沙替尼对G1202R的ORR可达33.3%，对I1171L、F1174L的ORR为50%和70.4%。这提示恩沙替尼有望作为色瑞替尼、阿来替尼耐药后的选择。总之，恩沙替尼在未来的ALK+NSCLC领域具有很大的运用价值。