【2020•ESMO】肺癌精华盘点：疗法、药物上都有哪些重磅进展？

9月19-21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的线上虚拟会议已圆满结束。会上，肿瘤领域众多相关重磅研究进展被公开出来，可谓满满干货。

那么凭借发病率、死亡率长期占据我国癌症领域头把交椅的肺癌，在会议上有哪些重点信息呢？我们一起来看一下。

一、奥希替尼（9291）耐药相关

1 BLUE-945

在肺癌当中，靶向药长期以来是众多患者关注的焦点，而四代EGFR靶向药则是焦点中的焦点了。 在本次大会上，曾因RET靶向药BLUE-667闻名的BlueprintMedicines Corporation，公开了其正在研发的EGFR-TKI四代药物BLU-945临床前研究数据。结果显示，该药对EGFR19del、L858R、T790M以及奥希替尼耐药突变C797S突变均有较强的敏感性。 虽然考虑的临床前研究距离人体临床研究成功的距离仍很遥远，但考虑到该公司既往不错的战绩，我们对此还是充满期待的。加油！

2 JNJ6372联药治疗奥希替尼耐药患者

JNJ6372，即Amivantamab，是一款同时靶向EGFR和c-Met双靶点的人源化双特异性抗体。今年3月，FDA授予该药用于治疗含铂化疗后进展的EGFR20ins突变的非小细胞肺癌患者。 大会上公布了JNJ6372联合一款三代靶向药物Lazertinib用于治疗EGFR19Del或L858R突变的非小细胞肺癌患者1期临床试验。 JNJ-61186372治疗晚期非小细胞肺癌的试验 结果显示，

JNJ-61186372治疗晚期非小细胞肺癌的试验

在45例奥希替尼耐药患者中，该方案总体有效率为36%，疾病控制率为60%，总体来看还是很不错的。  

3 PatritumabDeruxtecan(U3-1402)

Patritumab Deruxtecan属于靶向HER3的抗体药物偶连物（ADC），据2019年ASCO年会报道显示，靶向治疗耐药的EGFR突变患者，HER3表达的可能性很大（研究显示超过半数会出现），因此该药可以作为奥希替尼耐药后的候选药物之一。 

2019ASCO年会上关于该药的研究 

大会上研究者报告的1期研究（NCT03260491）结果显示，该药的中位治疗时间3.5个月，中位随访时间5.4个月，确认的客观缓解率为25%，还有1例患者得到完全缓解，疾病控制率为70%。 对包括存在C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA等各类EGFR-TKI耐药机制中，均观察到了该药的疗效。

二、ALK靶向治疗

1劳拉替尼冲击ALK一线治疗

本届大会上，III期CROWN研究纳入了296位初治的ALK重排晚期非小细胞肺癌患者，分别给予三代ALK靶向药劳拉替尼或一代ALK靶向药克唑替尼进行治疗。 结果显示，劳拉替尼从无进展生存期（未达到vs9.3个月）、疾病进展和死亡风险（降低72%）以及颅内客观缓解率（83%vs23%）等方面，全面碾压克唑替尼。 

2 塞瑞替尼随餐减量口服更适合亚洲人

大会展示的ASCEND-8研究结果显示，在亚洲亚组中，塞瑞替尼每天随餐服用450mg组的疾病控制率为96.6%，客观缓解率为82.8%，疗效良好，而且对比750mg空腹组，可显著降低包括恶心、腹泻和呕吐的发生率。 毒性小很多，疗效又很好，实在是不错的研究。  3其他ALK研究

II期临床试验（NCT01970865）证实，劳拉替尼治疗进展后继续用药，比未接受继续治疗的患者有更长的中位总生存期。 ALTA-1L研究公布的结果显示，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，相比克唑替尼，二代ALK靶向药Brigatinib能给患者带来更好的无进展生存期、颅内无进展生存期。

三、KRAS、MET靶向药

1KRAS突变

针对KRAS G12C的靶向药AMG 510，在本次大会也报道了1期临床研究的更新数据。 结果显示，59例患者的客观缓解率是32.5%，疾病控制率88.1%。接受960mg剂量的患者客观缓解率为35.3%。总体来看，59例患者的中位无进展生存期为6.3个月，19例部分缓解的患者中位持续缓解时间为10.9个月。 这对于曾被誉为“不可成药”的KRAS靶点来说，已经是很好的进步了。肺癌突变联盟LCMC的研究显示，27%的肺腺癌患者都携带有KRAS突变。而AMG 510一旦成功，则意味着大量肺癌患者将因此受益。

2MET突变

II期VISION研究显示，针对MET改变的非小细胞肺癌，MET抑制剂Tepotinib对146例可评估人群中，IRC评估的客观缓解率为44.5%，IVN评估的客观缓解率为54.8%。在这些患者中，组织活检阳性的MET 突变患者的中位缓解持续时间（DOR）以及中位无进展生存期比液体活检阳性的更高。 II期GEOMETRY mono-1研究中，该药对未经治疗的MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率为68%，接受过1线或2线治疗的患者的客观缓解率为41%。研究结果显示，使用卡玛替尼治疗接受过免疫治疗的患者，客观缓解率为57.9%，未接受过免疫治疗患者的客观缓解率为34%。 另外一项多中心的Ib/II期研究中，卡玛替尼联合一款三代EGFR靶向药Nazartinib治疗MET阳性（IHC 3+和/或基因拷贝数≥4）患者的客观缓解率为43.5%，MET阴性患者的客观缓解率为27.9%。

四、抗血管联合治疗

在多中心、随机、双盲的III期临床研究CTONG1706（ACTIVE）中，相较于单吉非替尼组，阿帕替尼联合吉非替尼治疗携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌初治患者，拥有更高的中位无进展生存期（13.7个月vs10.2个月）。 两组的客观缓解率（ORR）相似，但中位缓解持续时间上，双药组比单药组更久（12.9 VS 9.3个月），且二者后续T790M突变率相似。此外，对于TP53 8号外显子突变的患者，双药获益更为明显。 不过，该双药联合方案能否延长患者的总体生存期，以及在诸多肺癌靶向药中，其他二代、三代药的联合方案会否更好，也是我们应当关注的重点。 

五、辅助治疗

在ADAURA研究中，682例IB、II和IIIA期的非小细胞肺癌患者在接受肿瘤全切和标准辅助化疗后，分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年获直至复发。 结果显示，术后采用奥希替尼辅助维持治疗的患者，比不使用奥希替尼的患者拥有更高的中位无病生存期（尚未达到终点vs20.4个月），降低了83%的疾病复发或死亡风险！  

在该研究中，奥希替尼一如既往入脑效果非常良好，使用该药辅助维持治疗组的脑病灶复发风险低出不少。此外，在入组的患者群体中，分期相对越晚，奥希替尼带给患者的收益就越高。

六、免疫治疗

1免疫维持治疗

针对III期不可切除非小细胞肺癌的PACIFIC研究结果显示，Durvalumab（I药）维持治疗组的中位总生存期为47.5个月，而安慰剂组为29.1个月。这对于III期肺癌患者来说，意义重大。  此外，在SAFIR02-LUNG II期研究中，Durvalumab用于晚期肺癌4个周期化疗后的维持治疗，对PDL1表达阳性患者的无进展生存期和总生存期都有所获益。

2免疫药物联合方案

在ORIENT12研究中，国产PD-1信迪利单抗联合吉西他滨和铂类方案治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗数据显示，相较单纯化疗，加入信迪利单抗组的中位无进展生存期更高（6.7个月vs4.9个月）。

在RATIONALE 304研究中，国产PD-1替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案治疗IIB或IV期非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗数据显示，相较单纯化疗，加入替雷利珠单抗组的中位无进展生存期更高（9.7个月vs7.6个月）。

国产PD-1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗化疗进展的晚期肺鳞癌患者研究显示，客观缓解率为32%，中位无进展生存期为6个月，中位总生存期为12.8个月。

在TASUKI-52研究中，550例初治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，一线使用纳武单抗（O药）联合贝伐单抗+化疗（紫杉醇+卡铂），比不加入纳武单抗的单纯化疗联合贝伐方案，拥有更好的中位无进展生存期（12.12个月vs8.11个月），客观缓解率也有提高（61.5%vs50.5%）。 3K药治疗PD-L1强阳性患者数据

大会上，来自美国约翰·霍普金斯医院的Dr.Julie R. Brahmer，分享了对PD-L1表达强阳性（TPS≥50%）、无EGFR或ALK突变的晚期非小细胞肺癌的帕博利珠单抗（K药）单药治疗数据。

  KEYNOTE-24的研究显示，患者的5年OS（总生存期）率为31.9%，中位总生存期为26.3个月（18.3-40.4个月）。该试验标志着对于PD-L1强阳性、无EGFR或ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线单药免疫治疗地位已然难以撼动了。 

参考来源：https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/programmehttps://www.bjcancer.org/Mobile/Article/Index/9499Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:158-168