免疫治疗也会耐药？应对策略有这些……

随着免疫检查点抑制剂的问世，越来越多的肺癌患者因此获益，肺癌治疗也进入了免疫治疗时代。

在一线接受免疫治疗的肺癌患者中，有7%-27%的患者出现原发耐药，这一比例在二线治疗中是20%-44%。此外，根据KEYNOTE-001研究的结果，约有25%的患者出现继发耐药。

影响免疫治疗耐药的因素

目前研究表明免疫耐药是一个综合的、动态的过程，其耐药机制不是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。

肿瘤细胞的内部因素：主要是指肿瘤细胞内特定基因和通路的表达或抑制，如驱动基因活化及抑癌基因失活、低肿瘤突变负荷及新抗原、肿瘤抗原递呈能力下降及肿瘤细胞表面PD-L1表达变化等均会导致免疫耐药的发生。

肿瘤细胞的外部因素：主要是指微环境，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境，也是免疫细胞杀灭肿瘤细胞的“主战场”。越来越多的研究者们将目光投向肿瘤微环境中的“油门”（如免疫效应细胞）和“刹车”（负向调控因子如Treg细胞、MDSC等）的微妙平衡，通过微环境中分子的调节来增强免疫治疗的作用。

宿主相关因素：主要包括患者一般状况（如年龄、体重）、吸烟史、肠道菌群分布、既往基础疾病以及抗生素或激素药物使用情况等。

克服免疫治疗耐药的策略

01免疫联合免疫治疗

目前在肿瘤免疫治疗领域中，研究较多的免疫检查点抑制剂主要针对于PD-1、PD-L1、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）这5个检查点。基于不同的原理，这些免疫检查点抑制剂联合应用可有增效作用。

常见的免疫联合免疫治疗策略为PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抗体。两者作用机制不同，联合使用既能通过拮抗CTLA-4在免疫反应早期诱导大量T细胞的产生，又可阻断PD-1与PD-L1/L2的结合恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，还可减少T细胞的耗竭，起到协同作用。

02免疫联合化疗

免疫联合化疗不仅可以增加树突细胞的交叉呈递抗原作用，还可以弱化肿瘤微环境的免疫抑制成分，如Treg细胞、免疫抑制细胞因子等，继而达到增加毒性淋巴细胞与调节性T细胞的比例等作用。

KEYNOTE-189研究显示，晚期NSCLC患者一线使用Pembrolizumab联合化疗比单独化疗效果更好，两组的OS（总生存期）分别为22.0个月和10.7个月，PFS（无进展生存期）为9.0个月和4.9个月，联合组的PFS及OS均得到了大幅延长。

此外，CheckMate012、KEYNOTE-021、IMpower130、IMpower131研究等均表明，在不同的免疫抑制剂中，免疫联合化疗相较化疗均有更大的生存获益。

IMpower133研究中，相比单纯化疗，Atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）也取得了总生存期（OS）获益，在SCLC治疗中具有里程碑意义。

03免疫联合靶向治疗

靶向治疗可以增加肿瘤抗原、在T细胞启动、运输、瘤内浸润等多个步骤与免疫治疗起到协同增效作用。

抗血管生成药物可以促进血管正常化，帮助免疫效应细胞浸润到瘤内，降低免疫抑制性细胞活性，重塑肿瘤微环境。

IMpower150研究评估了Atezolizumab联合贝伐珠单抗及化疗一线治疗非鳞NSCLC患者，包括EGFR及ALK突变人群，结果证实四药联合方案可以给晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。

04免疫联合放疗

有研究表明，放疗可促进肿瘤新抗原的产生，并可活化抗原递呈的DC（树突状细胞），同时可以改变肿瘤微环境，尤其是对血管的作用，可有效促进淋巴细胞的浸润，还可以调节免疫检查点配体的表达。

此外，局部放疗远隔效应，即可以消灭/缩小远端转移部位（非放射部位）的肿瘤。因此免疫联合放疗可以起到协同增效作用。

05个体化免疫治疗策略

随着免疫治疗机制研究的不断深入，个体化免疫治疗不失为具有良好发展前景的新策略。结合肿瘤免疫微环境的构成特点，研究针对肿瘤细胞新抗原产生及递呈、T细胞活化、局部抑制性微环境解除的药物，如溶瘤病毒、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗（包括TIL、CAR-T、TCR-T、CAR-NK等）等基于个体化免疫微环境特征的免疫治疗。

不断开发肿瘤免疫治疗新靶点、新药物，也有望在未来为客服为逆转免疫耐药提供了新的思路。

随着免疫治疗的不断推广，耐药已成为不可回避的问题。根据患者的耐药类型予以针对性策略，才能提高治疗效率、降低治疗成本，给肿瘤患者带来长期切实的获益。

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参考来源：

杨雅凝、杨路等《肺癌免疫治疗耐药机制及应对策略》中国肺癌杂志2021年2月第24卷第2期