克唑替尼

克唑替尼胶囊可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS ）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。

恶心,呕吐,腹泻,呼吸困难,水肿,头晕,溃疡,便秘,肺出血,视觉异常,肺炎,缺氧,急性呼吸窘迫综合征,非感染性肺炎,脓胸,脓毒性休克,弥漫性血管内凝血,肺栓塞,复视,闪光感,畏光,视物模糊,视野缺损,视觉损害,消化不良,烧灼感,食管梗阻,口腔溃疡,口咽疼痛,肌肉骨骼疼痛,平衡障碍,鼻咽炎,感觉迟钝,神经痛

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次。若患者在临床治疗中获益应持续用药。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。

剂量调整

根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。血液学和非血液学毒性的剂量减少指南参见表 1 和表 2。

a）若患者不良事件重复出现，暂停给药直至恢复至<1 级，继续用药 250mg ，每日一次 。若患者重新出现 3 或4 级毒性反应，则永久停用本药。

b）并非由非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或放射影响所导致

应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 或4 级异常或发热或感染时，应增加监测频度。应每月检查肝功能，并且根据临床状况对于2 级、3 级或4 级异常的患者增加检测频度。

肝损害患者

目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】）

肾损害患者对轻度（肌酐清除率[CLcr] 为60至90 ml / 分钟）和中度（[CLcr] 为 30 至60ml/分钟）肾损害的患者不需要进行首次剂量调整。尚无法确定严重肾损害患者是否需要进行首次剂量调整。而且，目前尚无终末期肾脏疾病患者的数据。因此，严重肾损害[CLcr] 小于30ml/分钟）的患者或终末期肾脏疾病患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】）

肝毒性

目前已发生药物引起的致命性肝毒性。见于临床研究中少于1% 的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。在临床研究中少于 1%的患者中观察到 ALT 升高>3倍正常值上限同时伴有总胆红素>2倍正常值上限而碱性磷酸酶正常。研究 A8081005中7%和研究 A8081001中4%的患者出现 ALT 升高>5倍正常值上限。这些实验室检查结果通常无症状表现，且在中断给药后可以恢复。患者通常以低剂量恢复治疗并无复发。研究 A8081005中3 例患者（2%）和研究 A8081001中1 例患者（<1%）永久停药。氨基转移酶升高通常发生在治疗的前2个月。

肝功能检查包括ALT 和总胆红素，每月至少应检测一次，并且根据临床状况对氨基转移酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测肝氨基转移酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。在出现不良反应时进行减量或中断给药。[ 见【用法用量】和【不良反应】]

更新的安全性数据

截至2012 年9月，在研究A8081001、A8081005以及A8081007安全性数据库中（共计1354例，包括中国大陆患者200例），有0.5%（7/1354 例）的患者发生药物相关性肝毒性，符合海氏规律（Hy’s）的实验室标准（ALT 或AST 并发增加至≥3倍ULN而总胆红素并发增加至≥2倍ULN，碱性磷酸酶无任何并发增加），7例患者中3例有致命的结果，其中2例来自亚洲（1例来自台湾，1例来自韩国），中国大陆患者中未见。

非感染性肺炎

在临床研究 A8081005与A8081001中与克唑替尼治疗相关的严重的、危及生命或致命的非感染性肺炎发生率为 4/255（1.6%）。所有病例均在开始用药的两个月之内出现。应密切监测患者的肺部症状指标。并排除其他原因引起的非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗[ 参见用法用量] 。

更新的安全性数据

截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，有 2%（22/1354）的患者报告了治疗相关的间质性肺病/肺炎。在这些病例中，有 14例（1%）为≥3 和5 级，且是致命的。在中国大陆患者中，已出现 2 例（1%；2/200）间质性肺病/肺炎，其中 1 例为3 级严重程度。无中国大陆患者死亡。

QT间期延长

观测到 QTc 间期延长。先天性长 QT综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图与电解质。一旦出现 4 级QTc 间期延长应永久停药。对于出现 3 级QTc 间期延长的患者，暂停克唑替尼胶囊给药直至恢复至≤1 级，继续用药 200mg 每日两次。3 级QTc 间期延长一旦复发，则暂停给药直至恢复至≤1 级，继续用药 250mg ，每日一次。若 3 级QTc 间期延长再复发，则永久停药[参见用法用量、不良反应和临床药理学] 。

更新的安全性数据

截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，已有 2%（31/1354）的患者报告治疗相关的心电图 QT间期延长。在这些病例中，有 14例（1%）为≥3，其中 1 例为4 级严重程度。目前未出现任何因心电图QT间期延长造成的死亡事件或患者永久停止研究药物。在中国大陆患者中，已出现 10例（5%；10/200 ），其中 5 例为3 级严重程度，未出现任何 4 级事件。

ALK检测

在选择使用克唑替尼治疗的患者时，必须由受过培训的专业技术人员采用经充分验证过的检测方法诊断为 ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。在临床研究 A8081005、A8081007及A8081014中使用的是雅培公司的 Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试剂盒。该试剂盒正在中国注册申报中。

对非小细胞肺癌患者 ALK阳性的评估应由在已证明可熟练使用该项技术的实验室进行。不正确的检验操作可能产生不可信的检测结果。