一种临床上可用于治疗恶心和精神病的药物，称为异丙嗪(PCZ)，可抑制肿瘤细胞表面受体的内化，从而增强抗癌抗体与受体结合的能力，增强更有效的免疫应答。PCZ通过暂时增加肿瘤细胞表面抗肿瘤抗体靶向受体的聚集作用，增强了抗癌抗体抑制小鼠肿瘤生长的能力。临时治疗癌症患者PCZ同样导致受体聚集在患者体内的肿瘤细胞上。这项研究发表在3月5日的杂志上。细胞.

昆士兰大学癌症研究资深作者菲奥娜·辛普森(Fiona Simpson)表示：“随着在病人肿瘤细胞内临时转移药物靶点的机会成为可能，这意味着临床方法上的潜在破坏性改变。”辛普森是昆士兰大学的癌症研究员。

除了治疗恶心和精神病，PCZ目前在实验室研究中用作内吞作用的抑制剂，这是一种物质被带入细胞的过程。PCZ等分子对细胞内吞作用的暂时抑制已被广泛应用于许多临床应用，包括控制病毒感染、癫痫和慢性肾脏疾病等。

为了帮助这一方法更接近临床翻译，辛普森和她的团队最近开发了一种成像方法来可靠地测量人类细胞内吞。当他们分析来自鳞状细胞癌患者的肿瘤样本时，他们发现一种名为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质的内吞作用降低与对抗癌药物西妥昔单抗的临床反应有关。西妥昔单抗是一种能结合和抑制EGFR的抗体。辛普森说：“我们发现，如果我们通过抑制被称为内吞的摄取过程来阻止药物靶点进入细胞内，我们就会对小鼠的肿瘤产生很大的免疫反应。”

辛普森说：“这就产生了一个概念，即暂时停止作为单克隆抗体治疗目标的受体的内吞可以用来改善临床结果。”他们的研究结果表明，抑制细胞内吞，增加EGFR在肿瘤细胞表面的聚集，从而增加与抗体结合的受体的可用性，可改善某些治疗性抗体治疗患者的预后。

辛普森和她的团队用一种不同的治疗抗体在新的研究中探索了这一想法，结果表明PCZ提高了肿瘤细胞对西妥昔单抗的免疫反应。在肿瘤小鼠中，PCZ和西妥昔单抗联合治疗逆转了西妥昔单抗的耐药，对肿瘤生长的抑制作用大于单独治疗。同样，PCZ和avelumab联合治疗--一种抑制一种叫做程序性死亡配体1(PD-L1)的蛋白质的抗癌抗体--对小鼠肿瘤生长的抑制作用大于单独治疗。辛普森说：“这些发现突出了治疗抗体靶向于肿瘤细胞表面的分子的可用性和持久性的关键作用。”

为了开始在人类身上测试这种方法的安全性，辛普森和她的团队进行了一项开放的、不受控制的、单一中心的概念证明研究，其中单剂量的PCZ被静脉注射给头颈部鳞状细胞癌患者。PCZ治疗前后均行肿瘤活检。4例患者的结果分析表明，PCZ增加了西妥昔单抗结合位点，增加了EGFR在肿瘤细胞表面的聚集。辛普森说：“据我们所知，这是第一次对人类细胞内吞的操纵。”

此外，肿瘤细胞与西妥昔单抗结合位点的可用性变得更加一致。辛普森说：“在我们的病人身上，我们可以看到一些肿瘤细胞暴露的表面靶点，而不是其他肿瘤细胞。PCZ之后，他们的表面都有药物靶点，因此它解决了异质性问题。”“通过克服药物靶点可用性的异质性，这些药物常常是反应不良或耐药肿瘤的特征，临床应用PCZ可以大大提高治疗性抗体的临床效益。”

PCZ在某些人中已被长期用于治疗精神病。不幸的是，在使用PCZ的一生中，患者可能会出现代谢综合征的增加。但是，在这种情况下，Simpson和同事提出的药物使用是短期的，细胞内吞抑制是可逆的，从而抵消了慢性使用的副作用。辛普森说：“事实证明，PCZ在我们使用的浓度很高的情况下，只会在大约四个小时内停止贩卖。”“当使用抗肿瘤细胞的抗体药物时，这是足够的时间来排列免疫细胞”，但理论上没有足够的时间来真正发挥毒性。进一步的临床研究正在进行中，以充分测试这种方法是否可以安全地用于人类。

从更广泛的角度来看，该研究为临床试验中检测PCZ奠定了基础，以治疗癫痫或慢性肾病，或提高抗HIV抗体的有效性。据作者称，这种药物也可能被用作预防或减少登革热或埃博拉等高致病性病毒感染的一线药物。

目前，辛普森和她的合作者正在进行一项IB期安全试验，以测试西妥昔单抗和PCZ在头颈部癌、三重阴性乳腺癌和腺样囊性癌中的联合应用。辛普森说：“我们首先需要通过试验来显示疗效，但如果它有效的话，我们可以用它来改善许多不同癌症的治疗方法以及其他用途。”“我们希望一旦有了这个想法，许多聪明的人就会提出这个想法，让它更好地发挥作用。”