肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。近年来，肺癌的治疗策略迅速发展，特别是针对携带驱动基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向治疗药物也越来越多。

尽管靶向治疗的初期效果良好，但患者会不可避免地因耐药而出现疾病进展，而这时候可选择的治疗方案有限。

奥西替尼的有效性和安全性已在几项临床试验中得到证实。奥西替尼是第三代EGFR-TKI，针对包括T790M突变在内的所有EGFR致敏突变。

2017年3月，中国国家药品监督管理局批准奥西替尼治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。

2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准奥西替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

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随着奥西替尼的临床广泛应用，获得性耐药已成为一个日益严峻的临床挑战。奥西替尼耐药后重新活检是指导后续治疗方案的重要一步。EGFR C797S、MET扩增和HER2扩增突变是最常见的奥西替尼耐药机制。然而，也有许多患者在接受奥西替尼治疗耐药后无驱动基因突变。

2020年1月，研究人员报告了一例晚期肺腺癌患者在奥西替尼耐药后，基因检测显示无驱动基因突变，随后接受厄洛替尼治疗的疗效。

治疗经过

2007年12月，一名44岁男子因咳嗽一个月入院。患者没有任何特定的药物治疗史或恶性肿瘤，但是有大约20年的吸烟史。计算机断层扫描(CT)显示原发肿瘤位于右肺，伴有双侧肺转移。在CT引导下活检，诊断为IV期肺腺癌，基因检测显示EGFR外显子19缺失(19del)突变。

患者接受两个周期以铂为基础的化疗，包括多西他赛和顺铂。随后接受厄洛替尼(每天一次，每次150mg)作为维持治疗，肿瘤部分反应时间长达5年6个月。

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之后，CT检查提示肺肿块增大，提示患者病情进展。治疗改为培美曲塞联合恩度治疗，肿瘤部分反应时间达16个月。

在肺部发现新的转移病灶后评估疾病进展。基因检测显示EGFR T790M突变，然后，患者接受奥西替尼(每天一次，每次80mg)治疗，肿瘤部分反应时间达26个月。

在病情恶化之前，发现新的肺部转移，基因检测发现EGFR外显子19缺失和T790M突变均消失，且未发现其他突变。

2017年3月，患者再次接受厄洛替尼治疗，肿瘤在26个月的时间里取得了部分反应，截至2019年12月，患者仍从厄洛替尼治疗中获益。

不良反应

患者接受多西他赛和顺铂治疗，厄洛替尼辅助治疗的无进展生存期（PFS）为68个月，最常见的不良反应是1级皮疹；

患者接受多西他赛和恩度治疗的PFS为16个月，没有出现不良反应；

患者接受奥西替尼治疗的PFS为26个月，最常见的不良反应为2级皮疹和1级腹泻；

患者接受厄洛替尼治疗的PFS为26个月以上，最常见的不良反应为1级皮疹和1级腹泻。

小结

本案例中患者一线治疗为多西他赛联合顺铂，后接受厄洛替尼维持治疗；二线治疗为多西他赛联合恩度治疗，三线治疗为奥西替尼单药治疗；四线治疗为厄洛替尼单药治疗。

这是目前第一个报告奥西替尼耐药介导的致癌驱动基因突变消失的患者接受厄洛替尼治疗的案例。这一发现为类似情况的患者提供了一种新的治疗方法。

值得一提的是，患者对他所接受的所有治疗都有异常的反应。自从12年前被诊断出肺癌，至今仍受益于靶向治疗。