迟早，大多数癌症患者会对旨在杀死癌症的化疗药物产生耐药性，迫使肿瘤医生寻找替代方案。更有问题的是，一旦病人的肿瘤对一种化疗耐药，它也更有可能对其他化疗药物产生耐药性，这是一个长期被称为多药耐药的难题。一旦患者达到这一水平，其预后往往很差，在过去35年中，科学家们一直试图通过使用实验药物来理解和阻止癌症中的多药耐药。

弗罗里达斯克里普斯研究所的科学家们的一项新研究对这一策略提出了警告。研究小组发现，抑制与癌症耐药相关的关键基因对CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的特异性免疫系统细胞有意想不到的副作用。这可能会削弱抗癌免疫反应，并可能增加感染的脆弱性，因为CTL是“致命”的T细胞，在对抗病毒、细菌感染和肿瘤方面都是必不可少的，斯克里普斯研究学院免疫学和微生物学副教授MarkSundrd博士说。

目前人们已经认识到有几个基因参与了癌症的多药耐药，但其中第一个也是最突出的是多药耐药-1(MDR 1)。它在三十多年前的发现引发了一场开发能够抑制MDR 1表达的药物的竞赛。但那些MDR 1抑制剂药物在临床试验中一直令人失望。这些失败背后的原因仍然是个谜。

在周四发表的一项新研究中实验医学杂志孙德鲁德和他的同事，包括斯克里普斯研究的免疫学家马修·皮普金博士，认为MDR 1抑制剂在人类癌症试验中的反复失败可能是由于CD8+细胞毒性T淋巴细胞中MDR 1基因的一种未被承认的、基本的功能所致。

使用新的遗传学方法来可视化和功能评估mdr 1在小鼠细胞中的表达，研究小组发现CTL在其恒定和高水平的mdr 1表达中是独一无二的。此外，阻止CTL中MDR 1的表达，或使用以前在人类癌症试验中测试过的抑制剂阻断其功能，会引发CTL功能障碍的连锁反应，最终使这些细胞无法抵抗病毒或细菌感染。

考虑到这些细胞也是防止大多数癌性肿瘤所必需的，用现有的抑制剂阻断MDR 1也会削弱对癌症的自然免疫反应，Sundrd说。

“在纽约大学医学中心的合作者的帮助下，我们观察了来自五种主要淋巴组织和非淋巴组织的小鼠免疫细胞：骨髓、胸腺、脾脏、肺和小肠，”Sundrd说。“很明显，对抗感染和癌症的关键细胞类型是那些对阻断MDR 1功能最敏感的细胞。”

几十年来人们都知道CTL以及白细胞的“自然杀伤”细胞表达高水平的MDR 1基因。但是，由于mdr 1在历史上一直只通过在癌细胞中产生多药耐药性的角度来看待，所以很少有研究者想问mdr 1在正常的免疫反应中起了什么作用；那些确实发现了令人困惑且往往相互矛盾的结果，Sundrd说，这很可能是由于使用了非特定的动物模型系统。

由于相信MDR 1可能影响自然免疫反应，Sundrd和他的同事们试图设计出更具体的小鼠模型，以直接可视化MDR 1的表达，并从功能上描述MDR 1在体内的表达另外的实验显示，阻断MDR 1的功能阻碍了CTL对感染的早期反应，当这些细胞迅速繁殖以达到杀死所有病毒和细菌入侵者所需的数量时。根据这一结果，mdr 1的抑制也影响了对以前见过和根除的感染的长寿命免疫。它还影响细胞的能量细胞器，称为线粒体。

“我们认为MDR 1在帮助线粒体为生长的细胞提供能量方面起着特殊的作用。”Sundrd说。“所以，如果你把它拿走，这些细胞就不能支持细胞分裂的代谢需求，它们最终就会死去。”

一方面，Sundrd说，这项研究提出了使用系统性MDR 1抑制剂作为癌症治疗方法的安全性和实用性问题。同时，这项工作揭示了重要的新机制，这些新机制决定了免疫系统如何抵御感染和发展长期记忆。

Sundrd说：“考虑到与引起COVID-19的大流行冠状病毒的免疫力有关的所有问题和担忧，这些见解在今天变得更加重要。”

该团队现在正在寻找利用这一新的知识，最终确定MDR 1在所有细胞中的统一功能，无论是在对感染作出反应的CTL中，还是在试图处理化疗药物的癌细胞中。

在短期内，Sundrd和他的同事计划探索新的方法来重新设计现有的mdr 1抑制剂，专门针对癌细胞。

“这样你就可以防止癌细胞中的多药耐药，而不