作者：韩颖  找药宝典  

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK重排的比例约为5％，目前，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，但是，ALK-TKI 治疗会发展为获得性TKI耐药性和肿瘤进展，尽管ALK-TKI三代药物已经获批临床，依然远远不能满足患者的需求。ALK TKI耐药的治疗选择依然是临床研究的热点问题。


自2014年以来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期NSCLC的主要治疗方法。 但有限的数据表明，ICI在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中的疗效有限，特别是对于ALK重排的NSCLC。 在一项评估抗PD-L1药物durvalumab在晚期EGFR突变或ALK重排的NSCLC三线及后线疗效的II期研究[1]表明，经durvalumab治疗的EGFR突变患者中，PD-L1表达≥25％的患者应答率仅为12％，15位ALK重排的NSCLC患者中未观察到应答。 ALK重排的患者似乎并不受益于免疫治疗。 近日，著名杂志《lung cancer》上报道了一例ALK重排患者 PD 1治疗达到完全缓解的病例[2]。为ALK-TKI耐药后的治疗提供了新的治疗思路和临床证据。


Highlights ：



1.这是第一例被报告的ALK重排的NSCLC患者中对免疫疗法具有长时间应答的病例并达到完全缓解的案例；
2.该案例证明免疫疗法治疗ALK重排NSCLC缓解持续时间(DOR)较长，打破了ALK重排NSCLC不能受益于免疫治疗的常规看法；
3.该案例证明有必要进一步研究以鉴定出ALK重排NSCLC人群对ICI反应的预测因素。

案例报告


1.诊断：ALK++NSCLC

一名48岁无吸烟史的男性因咳嗽、体重减轻就诊。胸部CT扫描显示胸膜下有结节，双侧小叶中心有结节，双侧下隔裂和双侧纵隔淋巴结增厚以及右段肺栓塞。支气管镜检查显示弥漫性支气管炎，系统性支气管活检显示TTF1 +肺腺癌伴癌性淋巴管炎（图1A）。免疫组化显示在100％的肿瘤细胞中ALK呈中等阳性（2+），并且通过荧光原位杂交（FISH）证实了ALK重排（图1B和1C）。此外，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为100％（图1D）。还注意到肿瘤内有低CD8 + T淋巴细胞浸润。

图1.患者初诊情况
2.治疗：靶向、联合治疗DOR均不足半年

确认ALK重排后，该患者从2014年12月开始接受塞瑞治疗，首次随访评估显示疗效为部分缓解（PR），直到2015年5月，疾病出现进展并伴有新转移的胸膜结节。
然后患者接受顺铂+培美曲塞+贝伐单抗的联合治疗，并在首次评估时获得了部分缓解（PR）,但 4个月后仍观察到新的转移性胸膜结节。

3.免疫疗法登场 完全缓解一年+ DOR两年+

2015年11月开始，患者开始使用纳武单抗（每2周3mg / kg）进行三线治疗（图2）。

图2.患者治疗过程

使用纳武单抗后2个月进行的首次随访评估中显示疗效为完全缓解（CR），并一直持续到2017年3月（图2和3）。患者出现左颈淋巴结转移后，采用立体定向放射疗法（SBRT）治疗（36 Gy），并继续使用纳武单抗。

图3.不同时期患者影像学情况
2017年4月，患者被诊断出肾上腺功能不全，所以患者接受泼尼松;补充治疗。
2017年8月，疾病进展，免疫维持治疗到此为止。
2017年9月，NGS结果显示未发现对ALK TKI耐药的循环肿瘤DNA突变。所以患者开始使用克唑替尼进行抗ALK治疗， 2个月后观察到PR。
2018年3月，疾病进展，NGS结果显示依然是未发现对ALK TKI耐药的循环肿瘤DNA突变。右肾上腺的活检证实为ALK阳性的肺腺癌。该组织样本的NGS未检测到除ALK重排以外的任何其他致癌驱动基因的突变。
ALK重排的NSCLC中很少发生对ICI的反应，所以研究者进一步研究了患者的免疫状况。有趣的是，在2018年7月进行的血液样本中检测到了抗ALK自身抗体（图4）。随后患者停用克唑替尼，于2018年7月开始接受布加替尼治疗。但是，他的病情迅速恶化，患者在几周内死亡。

图4.患者血液样本免疫组化情况
关于免疫治疗在ALK重排的NSCLC中疗效的数据很少。虽然ALK重排与PD-L1过表达有关，但前瞻性试验和回顾性研究的亚组分析报告了ICI在该人群中缺乏疗效[3,4]。在ALK重排的NSCLC中，从未吸烟者的高患病率和低肿瘤突变负荷（TMB）可能部分解释了患者对免疫治疗反应不佳。



总结
在本案例中，虽然患者体内出现抗ALK抗体，但是患者对ICI产生反应后也会产生抗ALK自身抗体。因此，尚不清楚这些自身抗体是在ICI之前存在，还是由ICI触发。

ALK被认为是一种肿瘤抗原，ALK重排的淋巴瘤和NSCLC患者，可能本身就存在针对ALK的自身抗体，高达17％的ALK重排的NSCLC中已报道了抗ALK自身抗体，也就是说患者体内存在自发的抗ALK免疫反应[5,6]。但这些自身抗体的存在其对ICI的反应的预测是未知的。

尽管如此，这是首例在免疫治疗ALK重排NSCLC达到完全缓解且长期反应的病例。从该病例中我们也能看出，某些ALK重排的NSCLC可以持久地受益于免疫治疗，而不是全篇否定，相信随着ICI反应预测因素不断被发掘，免疫治疗将会更精准的为潜在获益人群带来更好的生存预后。

参考文献：
1.Garassino MC, Cho B-C, Kim J-H, Mazières J, Vansteenkiste J, Lena H, et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):521–36.
2. Baldacci, S, Gregoire, V, Patrucco, E, Chiarle, R, Jamme, P, Wasielewski, E, Descarpentries, C, Copin, M-Christine, Awad, MM, Cortot, AB, Complete and prolonged response to anti-PD1 therapy in an ALK rearranged lung adenocarcinoma, Lung Cancer (2020).
3. Mazières J, Drilon A, Lusque A, Mhanna L, Cortot AB, Mezquita L, et al. Immune
checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2019 May 24;
4. Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, Fu X, Azzoli CG, Piotrowska Z, et al. EGFR
Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2016 Sep 15;22(18):4585–93.
5. Awad MM, Mastini C, Blasco RB, Mologni L, Voena C, Mussolin L, et al. Epitope
mapping of spontaneous autoantibodies to anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2017 Nov 3;8(54):92265–74.
6. Mussolin L, Damm-Welk C, Pillon M, Zimmermann M, Franceschetto G, Pulford K, et al. Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia. 2013 Feb;27(2):416–22.