近年来，靶向治疗极大改善了肺癌患者的生存质量，尤其是EGFR或ALK等驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。 但是，并不是所有EGFR基因突变患者都能从EGFR靶向治疗中获益，除了部分获得性耐药，还有部分患者在治疗后的第1个月就出现早期疾病进展，这被称为原发性耐药。也就是说，这些患者的耐药不是由治疗引起的，在治疗之前耐药的“罪魁祸首”就已经存在了，这部分患者约占所有EGFR突变患者的20%~30%。 既然治疗之前就存在了耐药的原因，那么，找出这些原因，避免接受无效的治疗就显得非常必要。我们今天要说的TP53突变就是影响了EGFR靶向药疗效的最常见的因素，并且，还有研究表明，TP53突变还和接受免疫治疗的疗效密切相关！


超过半数的肺癌患者存在TP53突变


绝大部分人类癌症中都存在TP53等位基因的突变，包括96％的卵巢癌、54％的浸润性乳腺癌、75％的胰腺癌、86％的小细胞肺癌以及50％的非小细胞肺癌。
在非小细胞肺癌中，鳞癌比肺腺癌更常见，且与吸烟高度相关，吸烟患者的突变频率在25%~40%之间。由于EGFR突变的肺腺癌患者中吸烟者数量较少，女性比例高，因此EGFR突变肺腺癌TP53突变频率更低。
影响肿瘤发生的基因可以分为两类：原癌基因和抑癌基因。

原癌基因，如EGFR、ALK、ROS1等，这些基因的突变驱动了肿瘤的增殖，就好比汽车的油门。

抑癌基因，如TP53、BRAC1/2、PTEN等，这些基因原本负责调控细胞的增殖，就像汽车的刹车，一旦抑癌基因突变，就影响到了刹车的功能，进而导致肿瘤的发生。

 TP53突变是人类多种癌症中最常见的突变基因之一。TP53基因因编码分子量为53kDa的肿瘤蛋白p53而得名，这个蛋白最早发现于1979年，主要参与调节细胞周期、修复DNA损伤及促进细胞的程序性死亡。 未发生突变的TP53基因是维持细胞基因稳定和完整的“卫士”，细胞的DNA受损时，p53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，促进损伤修复，如修复失败则细胞停止促进细胞凋亡。 TP53突变有多种突变类型，但几乎80%都是错义突变，其他突变还包括移码插入或缺失、无意义突变和其他罕见突变，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无意义突变则可能把TP53基因功能完全废除了。突变的TP53基因除了使抑癌功能丧失以外，一些突变还会赋予其新的活性，作为致癌基因的驱动因子。