医脉通导读
联合用药是肿瘤系统治疗提高疗效的常用手段。但是，有些联合用药的先后顺序会因为药物之间的相互作用或药物的周期特异性对疗效及毒性均造成一定影响。

正确的给药顺序是肿瘤治疗合理用药的重要组成部分。从药学角度出发，化疗方案的给药顺序应遵循以下三原则：
 
1.相互作用原则：如紫杉醇与顺铂联用时，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应，联用时须先给予紫杉醇。
 
2.细胞动力学原则：生长较慢的肿瘤G0期较多，需先应用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，诱导肿瘤进入增殖期后再应用周期特异性药物；生长较快的肿瘤则相反，应先用周期特异性药物杀灭增殖期细胞，减少肿瘤负荷后，应用周期非特异性药物杀灭残存细胞。
 
3.刺激性原则：应用非顺序依赖性化疗药物应根据局部刺激性的大小确定治疗顺序。这是由于化疗开始时静脉的结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围组织的不良刺激也小。
 
那么，对于一些特定的药物，是否有一些既定的原则呢？答案是肯定的。

联合铂类

紫杉醇：其通过P450酶系代谢。由于顺铂对YP 信使核糖核酸（mRNA）表达有调节作用，可使紫杉醇清除率降低25％～33％，产生更为严重的骨髓抑制并且没有显示出更好的抗癌活性，所以两者联用时宜先给予紫杉醇。
 
5-FU：一项比较顺铂和5-FU不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，将入组的74 例胃癌患者分为A、B组。A组患者化疗方案为第顺铂80 mg/㎡ d1，5-FU 700 mg/㎡ d2-5；B组5-FU 700 mg/㎡ d1-4，顺铂80 mg/㎡ d5。
 
结果表明，虽然统计学没有差异，但是A组的中位总生存期（OS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）均比B组有优势；不良反应发生率无统计学差异。
 
吉西他滨：研究表明，吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低，联用时宜先给药。
 
伊立替康：一项Ⅱ期临床试验中39例患者接受伊立替康-顺铂（I-P）方案，41 例患者接受相反顺序方案。两组患者化疗用药均为伊立替康80 mg/㎡ d1, d8，顺铂60 mg/㎡ d1，21d/cycle。结果表明P-I 给药顺序（P＝0.047）及女性患者（P＝0.011）有较高的有效率。
 
并且研究者认为，先给予顺铂后伊立替康的活性代谢产物SN-38 清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率较低，化疗有效率高。故两者联用时可先给予顺铂。
 
多西他赛：临床试验虽证明多西他赛和卡铂之间没有药动学相互作用，但一项临床研究表明（n=46），先给予卡铂患者的ORR为42%，而先给予多西他赛ORR却只有18%。

联合蒽醌类


紫杉醇：多柔比星联合紫杉醇时，若先给予紫杉醇，多柔比星的AUC增加，中性粒细胞减少、口腔炎发生率增高、心脏不良反应增大，应先输注多柔比星。
 
多西他赛：一项Ⅲ期临床试验（n=144）探究了多西他赛（T）与多柔比星（A）的联合用药顺序。分为A-T组（初治：A×3+T×3；既往接受蒽环：A×2+T×4）和AT组（初治：AT×6; 既往接受过蒽环：AT×3+T×3）。
 
结果表明，ORR、TTP、OS方面无显著差异。但是A-T方案能显著降低乳腺癌患者粒缺性发热的发生率。
 
长春新碱：有研究表明，多柔比星能降低长春新碱的抗癌活性，机制为多柔比星激活P53使细胞阻滞在G2期，让作用于M期的长春新碱失效，并且导致长春新碱拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此，在CHOP和CAV方案中，两药不能在同一天给药。

联合长春碱类


长春新碱与环磷酰胺的体外研究表明，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。
 
这可能由于长春新碱可以让细胞停滞在M期，6-8小时后进入G1期，应用环磷酰胺可增效。另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。

联合5-FU


伊立替康：FOLFIRI方案是治疗晚期肠癌的常用方案，该方案的给药方法为先给予伊立替康，亚叶酸钙在伊立替康输注后立即给予，两者滴注时间相同，均在化疗第1 天给药，之后再给予5-FU。
 
甲氨蝶呤：MTX可以增强5-FU的抗肿瘤活性，并且抑制嘌呤代谢，致使PRPP增加，使5-FU转化为活性代谢产物。所以先应用MTX，4-6小时后应用5-FU可以产生协同作用。但是在头颈肿瘤中未发现这种协同作用。

联合亚叶酸钙


5-FU：5-FU抗肿瘤作用与细胞内四氢叶酸的浓度有关，亚叶酸钙可增强5-FU抗癌活性，两者联用宜先给药。
 
MTX：MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙会使MTX抗肿瘤作用降低，故应先给予MTX。

其他

说明书中提到培美曲塞与铂类联用时应先给予培美曲塞，30min后给予顺铂。乳腺癌的TAC方案中，多西他赛应在多柔比星和环磷酰胺后1小时给药。
 
多西他赛与曲妥珠单抗联用时，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第1 次用药后1 d；如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。
 
长春新碱说明书中提及长春新碱可以阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度，两者合用时宜先给药；与L-天冬酰胺酶联用，可能增强神经系统及血液系统的障碍，为将毒性控制到最小，可将长春新碱在L-天冬酰胺酶给药前12～24 h 使用。
 
顺序非依赖性化疗：上述提到的方案均为顺序依赖性化疗方案，但是如卡铂联合紫杉醇、多西他赛与表柔比星、伊立替康与奥沙利铂等联合用药未发现顺序依赖性。