对于肺腺癌患者来说能够有机会服用 1st EGFR-Tki（易瑞沙、凯美纳、特罗凯等）已经是最幸运的人群了，而且上帝还发明了 9291（3rd EGFR-tki）让这部分幸运人群中的一部分又能继续活下去，因此我们可以说肺癌的生存可以达到了 5 年，可是耐药无止境，当 9291 耐药后我们该怎么办呢？是不是只能回头化疗，还有其他更好的办法吗？

方法一：联合一代靶向药

适应人群：9291 耐药后我们如果发现了新的耐药靶点 C797S，且 C797S 与原先的 T790M 成反式排列，这时候我们可以 9291 联合一代 tki 一起服用。

方法二：AP26113 显神威

适应人群：9291 耐药后我们如果发现了新的耐药靶点 C797S，且 C797S 与原先的 T790M 成顺式排列，这时候我们可以 9291 联合一代 tki 就不起作用了，近日发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）这个同时具备 EGFR 和 ALK 两个靶点的神药，如果和 EGFR 单抗联合使用，能克服 C797S 这个突变导致的第三代靶向药物 AZD9291 的耐药问题。研究者通过计算机模型分析表明，AP26113 这个药物特别适合 EGFR 三重突变蛋白的 ATP 结合口袋，通过与 EGFR 蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的 EGFR 蛋白总量减少，增强了 AP26113 抗击癌细胞的效果，具体表现在 AP26113 的有效 IC50 值下降，EGFR 三重突变的试验老鼠的生存期延长。而且研究显示 AP26113 相比阿法替尼、奥希替尼对于没有 EGFR 突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。AP26113 和爱必妥等 EGFR 单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

方法三：联合 cmet 抑制剂、her2 抑制剂

联合 cMET 扩增的药，如 184、280、克唑替尼。her2 抑制剂如阿法替尼等；研究发现 9291 耐药的时候会可能同时出现 Cmet 扩增或 her2 突变，因此再次检测，给予对应的药物十分重要。

方法四：联合凡德他尼、阿西替尼等

适应人群：由于进一步耐药后肿瘤的异质性复杂，没有发现任何靶点的患者可以考虑联合凡德他尼、阿西替尼、安罗替尼等抑制 EGFR、VEGFR-2 和 VEGFR-3 三个靶点。

方法五: 一代 tki 再挑战

适应人群：对于再次检测后发现 T790M 消失且 19 或 21 位点仍然突变的患者可以考虑一代 tki 再挑战，部分突变丰度较高的患者可以考虑使用安全窗较宽的一代 tki 如埃克替尼加量挑战。

方法六：使用免疫检查点抑制剂

关于免疫抑制剂的介绍可以参考前篇文章 一文说清肺癌免疫治疗的今生明世，虽然目前的研究没有三线后的治疗，但理论上免疫抑制剂是可以作为耐药后的选择。

方法七：其他少见靶点抑制剂

1．BRAF 突变 属于 KRAS 下游的 RAF 激酶家族的 BRAF 突变（最常见为 V600E 突变）大约占 NSCLC 患者的 1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验（BRF113928）显示达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了 40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至 63%。维罗非尼同样具有治疗活性。

2．KRAS 突变 更常见于吸烟者的 KRAS 突变在肺腺癌患者中大约占 20%-25%，肺鳞癌中大约占 4%。到目前为止，没有已证实的治疗 KRAS 突变的靶向药物。随机 Ⅱ 期试验中，在多西他赛中加入 MEK 抑制剂司美替尼改善了中位 OS（9.4 个月 vs. 5.2 个月）但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK 抑制剂 Tivantinib 联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）抑制剂和粘着斑激酶（FAK）抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶 11（肝激酶 B1）、肿瘤蛋白 p53、细胞周期依赖激酶抑制剂 2A/B，三种主要的 KRAS 突变 ADC 亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。

3．RET 重排 RET 原癌基因约占 NSCLC 患者的 1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄 62 岁，一部分有重度吸烟史。RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。

4．MET 扩增 MET 原癌基因酪氨酸激酶受体（MET）是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET 扩增与预后更差相关，大约 20% 肺癌患者表现出 MET 扩增。各种 MET 抑制剂，包括克唑替尼和 Tivantinib 已显示出临床活性。在第一项报道 MET exon 14 剪接突变（ADC 患者中约占 4%）的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。MET exon 14 跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。（比例高点，但似乎与 ALK 用药类似）

5．NTRK1 由神经营养因子酪氨酸激酶 1（NTRK1）重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体（原肌球蛋白受体激酶 A）蛋白融合，是一种罕见的 NSCLC 驱动基因，报道显示突变率小于 1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Entrectinib 和 LOXO-1）相关临床试验对 NSCLC 患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。

最后

1、我们不要忘记了最原始的化疗，或许还有一线希望；

2、我们还可以运用多学科手段局部治疗，包括局部的放疗、粒子治疗、介入治疗；

3、对于单独的脑部进展患者可以考虑 9291 加量、联合 azd3759 等

4、我们还可以通过中医药扶正抗邪、运用姑息、心理疗法帮助患者；

5、当然我们期待科技进步带来确切的第四代靶向药物；

6、当你的内心比肿瘤更强大，你一定能战胜肿瘤！