2018年美国临床肿瘤学会会议（ASCO） 最近在芝加哥召开，期间报道了不少引人注目的新药，但也有一个老药吸引眼球。二甲双胍，世界上使用最广泛的降糖药之一，问世已有61年历史。近年来多项研究显示二甲双胍具有一定的抗癌作用，使这个成名已久的经典糖尿病药物华丽变身。

二甲双胍的剂量

二甲双胍的最小剂量为500mg每天，标准剂量2000mg每天，最大剂量2550mg每天。剂量调整原则为"小剂量起始，逐渐加量"。

二甲双胍的禁忌证

（1）中度和严重肾衰竭或肾功能不全；

（2）可造成组织缺氧的疾病，如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克等；

（3）严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；

（4）已知对盐酸二甲双胍过敏者；

（5）急性或慢性代谢性酸中毒；

（6）酗酒者；

（7）接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；

（8）维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

二甲双胍的不良反应

（1）常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期，大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法；

（2）二甲双胍缓释片或肠溶片比普通片剂的胃肠道不良反应要轻；

（3）长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12；

（4）二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向；

（5）二甲双胍没有肝肾毒性。

二甲双胍的抗肿瘤作用

二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路表达，达到抗肿瘤的作用。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。

2018年ASCO会议上报道了二甲双胍联合抗肿瘤药物在肺癌的临床试验结果。

一项双盲、随机、安慰剂对照研究的II期临床试验，纳入116名EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，分别接受二甲双胍+EGFR-TKI（m+TKI组）治疗，或者单独接受EGFR-TKI（TKI组）治疗，TKI由临床医生自行决定。有糖尿病史，或入组前服用过二甲双胍，或已经服用EGFR-TKI超过2个月的患者被排除入组。

二甲双胍联合EGFR-TKI组：49名患者，二甲双胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。安慰剂联合EGFR-TKI组：67名患者，EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。本次研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。随访时间为12.9个月，结果表明：

单独使用EGFR-TKI的ORR为54.3%，二甲双胍联合EGFR-TKI的ORR为71%；

中位无疾病进展生存期显著延长（13.1个月对9.9个月）；

中位总生存期显著延长（31.7个月对17.5个月）；

疾病控制率（DCR）、部分缓解率（PR）、完全缓解率（CR）等无统计学差异；

联合二甲双胍和EGFR-TKI不良事件与单用EGFR-TKI相似，大多数轻微不良事件发生在1级，2-3级不良事件均多为腹泻、皮疹和恶心等。

研究证实对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一或二代EGFR-TKI联用的疗效好于单独使用EGFR-TKI。期待三期临床试验进一步证实二甲双胍联合EGFR-TKI的增效作用。

关于二甲双胍延缓EGFR阳性突变NSCLC靶向治疗耐药的几点思考：

1、对于EGFR阳性突变的NSCLC患者，在使用第一代的易瑞沙、特罗凯或者第二代的阿法替尼时，完全可以尝试服用二甲双胍提高应答率，延长生存期，达到延缓耐药的目的。对于EGFR阳性突变的NSCLC合并糖尿病患者也可以考虑服用二甲双胍，对于没有糖尿病、血糖在正常范围的NSCLC患者，服用二甲双胍不会引起低血糖。

2、第三代奥希替尼（9291）服用期间，能否服用二甲双胍来延缓耐药，目前不得而知。虽然仅限于细胞系试验研究有获益，但只要没有使用禁忌，服用二甲双胍也可以，没有显著危害性，有机会获益。对于ALK、ROS1等突变的NSCLC患者，在没有使用禁忌的情况下，可以考虑服用二甲双胍辅助治疗。

3、二甲双胍片剂类型

（1）二甲双胍普通片

①起效过程：胃部溶出速度较快，因此对胃部刺激相对较大，血药浓度的最大值出现在餐后。

②用法：常用初始剂量为一次500mg，每日两次共1000mg；1-2周耐受后每周逐渐加量至一次1000mg，每日两次共2000mg。普通片型口服半衰期短，生物利用度较低，一般餐前15～30分钟服用。

③不良反应：胃肠道副反应比较明显，约20%患者发生过严重副反应。肠溶片剂（盐酸二甲双胍胶囊）可缓解胃肠道副作用，每日服用两次，和普通片型相同。

（2）二甲双胍缓释片

①起效过程：缓释片膨胀后,缓慢溶出，使所含药物恒定、持续释放，在较长时间内保持有效的、稳定的血药浓度。

②服用方法：常用初始剂量为一次500mg，每日一次，晚饭时与食物同服；1-2周耐受后逐渐加量至一次1000mg，每日两次共2000mg。

③不良反应：缓释片比普通片释放持久，通常不会对胃肠道产生较大刺激。

（3）二甲双胍控释片

①起效过程：由盐酸二甲双胍控释片心和盐酸吡格列酮速释包衣层组成。采用控释制剂专利技术（类似于降压药拜新同控释片），使得它在单位时间内有着比较恒定的释放剂量，以维持血药浓度恒定。

②服用方法：一片1000mg,一日1次。

③不良反应：副作用小。