对于肺癌中的非小细胞肺癌，如果是肺腺癌亚型，则病人有可能具有很高比例的EGFR突变，则意味着可以使用的一代靶向药物有易瑞沙、特罗凯和凯美纳；二代靶向药物有阿法替尼，达克替尼；三代靶向药物有奥希替尼。但是为何有部分病人是有EGFR基因突变，靶向药物没有效果呢？或者是使用了一段时间的靶向药物，但是很快出现了肿瘤对药物的耐药，但是却找不到耐药原因？

其实，一切皆是因果，肿瘤病人的一个耐药的症状出现了，一定是有原因的，只是没有发现而已。

      今天给大家解读的文献，通过分析了几千个EGFR基因突变的肺癌病人，去鉴定是否有一些融合突变出现（RTK和BRAF的融合变异），导致了对靶向药物的耐药。以及使用针对性的靶向药物组合，是否可以缓解病人的症状，达到好的治疗效果。

2012年6月到2017年10月，收集到3505例EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌临床样本用于该项研究。52%的病人是EGFR的19外显子缺失突变，37%的是L858R点突变。G719X占比5.8%，L861Q占比3.1%，S768I占比1.8%。下图是这些患者的基因突变情况，以及相应的靶向治疗过程。

其中在31个EGFR基因突变的样本中检测到激酶的融合突变，占比是0.9%。10例是BRAF（占比32%），7例是ALK（占比23%），6例是RET（占比19%），6例是FGFR3（占比19%），1例是EGFR（占比3.2%），1例是NTRK1（占比3.2%）。还有两个首次鉴定出的突变，分别是SALL2-BRAF和PLEKHA7-ALK。

本次研究之前，这31名病人中的27名之前被确诊是EGFR基因突变，或者经过了EGFR靶向药物的治疗。这些用了靶向药物的27名病人中有12名有用靶向药物之前的样本，对用药前的样本检测没有发现融合突变。如果对于发现有融合突变的多名病人，使用对应融合突变的靶向药物和EGFR靶向药物组合，则患者可以观察到疗效和获益。

研究中有一名70岁的亚裔女性非吸烟患者，初步诊断为转移性肺腺癌。原发肿瘤病灶的基因检测发现有EGFR基因的L858R突变，没有RTK等重排突变。

1. 患者使用特罗凯10个月，病灶显著缩小达到了部分缓解。

2. 病情发生进展时，检测出低剂量的T790M突变，换用阿法替尼治疗2个月，有轻微的病情进展。

3. 患者开始使用三代药物泰瑞沙，每天80毫克剂量，10个月的时间内，达到了部分缓解。

4. 三代药物泰瑞沙耐药之后，进行了血液基因检测发现有最开始的EGFR基因的L858R点突变，没有了T790M突变。但是揭示出了一种新的突变，那就是PLEKHA7-ALK融合突变。

5. 病人开始使用艾乐替尼联合泰瑞沙的治疗，每天两次艾乐替尼，剂量是600毫克。患者病情显著缓解，病灶缩小，治疗应答时间到6 个月。

该文章还讲述了一个案例是NCOA4-RET的融合突变，患者通过使用卡博替尼（每天20毫克）联合阿法替尼，很快获得了缓解。

这一结果表明，受体酪氨酸激酶RTK和BRAF的融合突变很少见，但这个不代表没有，一旦出现还是会导致对EGFR靶点的靶向药物耐药。因此当某些时候，分析不清楚靶向药物耐药原因，则可能是检测的范围或者检测的方式不够全面。如检测耐药基因数目少，单独一个维度的DNA检测不能鉴定未知的融合基因突变，能否考虑扩展到RNA，和蛋白质的分子检测，类似凯瑞思的多分子检测平台，全面检测碱基置换、插入突变、拷贝数扩增和重排突变。在三个层面进行系统检查，明确耐药的原因和机制，也才能真正给病人受益。

或者有朋友说，那个融合突变导致的EGFR靶向药物耐药概率很低？最多的是T790M和C797S这些。但是问题是不是所有的肺癌都是那样的突变。如恰好赶上了这种罕见的融合基因变异导致的耐药，对于那个病人来说，这就意味着100%，早一点时间找到捣乱的它们，也就更多一份的主动。