一文读懂：最新最全肺癌靶向治疗药物清单和相应疗效
 
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原创4小时前
编译：军杰 来源：肿瘤资讯

男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。治疗肿瘤的小分子靶向药物多为口服药，对正常细胞损伤小，具有特异性。本文总结了上市的靶向小分子药物及临床治疗效果。



吉非替尼（易瑞沙）

EGFR第19外显子缺失或21外显子突变（L858R）的非小细胞肺癌（FDA）；局部晚期或转移性非小细胞肺癌（CFDA）。易瑞沙的IC50值远小于特罗凯。吉非替尼（N=309）vs 顺铂/吉西他滨中位PFS为8.0vs 6.3月（P=0.086）[PMID：22370314]。吉非替尼（N=172）vs 顺铂/多西他赛中位PFS为9.2 vs 6.3月（P<0.0001） [PMID：20022809]。

厄洛替尼（特罗凯）（靶向EGFR）

EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（FDA）；携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（CFDA）。吸烟者，用特罗凯效果好于易瑞沙，因为吸烟者会降低血药浓度。对于脑转的病人，血脑屏障已经破坏，药物入脑与浓度有关，因此用特罗凯好于易瑞沙。多西紫杉醇一直是目前晚期肺鳞癌获得批准的二线治疗金标准, 厄洛替尼在2005年被FDA批准用于所有非小细胞肺癌的二线/三线治疗, 最近新批准了Ramucirumab（和多西紫杉醇联用）和PD-1抑制剂Nivolumab。厄洛替尼（N=174）vs 铂为基础的化疗中位PFS为9.7vs 5.2月（P<0.0001）。厄洛替尼（N=317）vs 顺铂/吉西他滨中位PFS为11.0 vs 5.5月（P<0.0001）[PMID：26105600]。EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗（中位PFS：16.8月vs.6.9月，P<0.001；中位OS：31.4 vs.20.6月，P=0.0092[PMID：23782814]。ASPIRATION试验表明EGFR突变患者耐药后缓慢进展：继续使用TKI仍获益。ASPIRATION研究证明RECIST PD后持续厄洛替尼治疗可将PFS延长3.1月（从11.0至14.1月），没有出现新的不良事件[PMID：26720423]。在化疗的基础上继续使用EGFR-TKI是否能为进一步获益尚有争议。IMPRESS研究在EGFR突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，全组患者PFS并无显著差异（5.4 vs 5.4月）[PMID：26159065]。在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。

埃克替尼（靶向EGFR）（凯美纳）

EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗；或既往接受过至少一个化疗方案（主要铂类药物为基础）失败后的局部NSCLC患者（CFDA）。厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天仅需服药一次，埃克替尼每天需服用三次。推荐剂量下，厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍，并优于埃克替尼，谷底浓度也最高。埃克替尼峰谷浓度波动大，血药浓度不稳定。厄洛替尼IC50值最低，诱导能力最强，疗效作用更好，其次为埃克替尼，吉非替尼IC50最高。在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验（ICOGEN试验）中，埃克替尼与吉非替尼疗效相似，埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。

阿法替尼（靶向EGFR，HER2，HER4）

阿法替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，可与EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、和HER4（ErbB4）激酶结构域共价结合，并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化，导致ErbB信号下调。携带EGFR第19外显子缺失或第21外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌（一线治疗）（FDA）；具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变且既往未用过EGFR-TKI的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（CFDA）；铂类药物为基础的化疗后疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（FDA）；含铂化疗失败的肺鳞癌患者（CFDA）。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。二代EGFR-TKI的代表药物包括：阿法替尼、达克替尼（Dacomitinib）等。阿法替尼（N=160）较吉非替尼（N=159）延长中位PFS 0.1月（11.0月vs. 10.9月，P=0.0165）[PMID：27083334]。LUX Lung3[PMID：23816960] 、LUX Lung6[PMID：24439929]研究显示二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗均显著提高了PFS（分别为11.1月vs.6.9月，P=0.001和11.0vs.5.6月，P<0.0001）。LUX-Lung 8研究试验是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ 期临床试验。阿法替尼组和厄洛替尼组相比, 延长了无进展生存期[2.7个月vs.1.9个月, 风险比0.81 （95%可信区间0.69~0.96）,P=0.0103]和总生存期[7.9个月 vs. 6.8个月, 风险比0.81（95%可信区间0.69~0.95）, P=0.007 7], 两组的客观缓解率无明显差异, 分别为6%和3% （P=0.055 1）。阿法替尼组有较多的3度以上腹泻（10% vs. 2%）和3度黏膜炎（4%vs. 0）, 厄洛替尼组有较多的3度皮疹/痤疮（10% vs. 6%）。两组均有治疗相关性死亡, 其中阿法替尼组有6例, 厄洛替尼组有5例, 死亡原因包括间质性肺病、肺炎、急性肾功能衰竭。


克唑替尼（靶向ALK，RET）

ALK阳性或ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（FDA）；ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（CFDA）。PROFILE 1014 研究证实一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位PFS：10.9vs 7.0月（P<0.001），ORR：74% vs 45%（P<0.001）。120例ALK阳性克唑替尼治疗进展后的患者继续克唑替尼治疗，OS长达16.4月（vs.未继续克唑替尼患者3.9月，P<0.0001）[PMID：24478318]。PROFILE 1014研究中，ALK阳性患者二线及二线后治疗：快速进展的ALK阳性非鳞NSCLC培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗中位PFS为7月，ORR为45%[PMID：25470694]。回顾性研究：培美曲塞/铂类化疗方案相比其他化疗方案在ALK阳性患者中疗效更优[PMID：22887466]。

色瑞替尼（ALK，IGF-1R，ROS1）

克唑替尼治疗后进展或无法耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（FDA）。Ceritinib的ASCEND-1研究中，入组了部分经克唑替尼治疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者，其中ORR和PFS分别为56%和7.0月[PMID：24670165]。Ceritinib治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC的ASCEND-2研究表明ORR为38.6%，IRC评估的中位PFS为7.2月[Mok TS, etal. 2015 ASCO Abstract 8059.]。

艾乐替尼（靶向ALK，RET）

克唑替尼治疗后进展或无法耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（FDA）。（肺鳞癌）Alectinib治疗克唑替尼失败的ALK阳性晚期NSCLC的NP28673试验（N=138），独立评审委员会（IRC）评估ORR为50%，中位PFS为8.9月，在可评估的CNS病变患者，ORR为57%，中位DOR为11.2月[PMID：26598747]。NP28761试验（N=87）表明Alectinib在克唑替尼治疗失败患者中由IRC评估的整体ORR和CNS病变ORR分别为52%和75%，中位PFS为8.1月[PMID：26708155]。

奥希替尼（泰瑞沙）（靶向野生型EGFR，突变型EGFR（T790M、L858R和第19外显子缺失），HER2，HER3，HER4，ACK1，BLK）

EGFR T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌（FDA）（肺鳞癌）；既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者（CFDA）。三代EGFR-TKI的代表药物包括：奥希替尼（AZD9291）、艾维替尼（avitinib）、Rociletinib（CO1686）、Olmutinib（BI1482694/HM61713）、ASP8274、Nazartinib（EGF816）、PF-06747775等。艾维替尼是在中国进行研发的第三代TKI，目前正进行临床研究。AZD9291治疗EGFR-TKI耐药后的NSCLC，ORR为61%，中位PFS为9.6月；但对T790M突变阴性患者，ORR和中位PFS分别仅为21%和2.8月[PMID：25923549,25923550]。


Olmutinib（靶向突变型EGFR（激活突变和T790M突变））

Olmutinib是韩美研发的口服第三代T790MEGFR抑制剂，主要用于晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。韩国批准用于治疗局部晚期或转移性的既往接受过EGFR TKI治疗的、EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。基于I期/II期 HM-EMSI-101[NCT01588145]临床试验的结果，在69个可以评估的患者中，在独立的评估中被观察到是的响应和客观响应率在患者中为62%，包括32位患者（46%）的肿瘤被确认具有响应。在曾服用该药的731人中有3人（0.4%）出现了皮肤溃烂的严重异常反应，其中一名65岁的男性患者和一名57岁的女性患者死亡。

尼达尼布（多靶点抑制剂PDGFRα，PDGFRβ，FGFR1，FGFR2，FGFR3，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，FLT3，LCK，SRC）

美国FDA和欧洲EMA批准尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化（IPF）（FDA）二线治疗。欧洲EMA批准尼达尼布联合多西他赛治疗一线化疗之后的局部晚期、转移性或局部复发非小细胞肺癌（NSCLC）腺癌的成人患者的二线治疗（基于LUME-Lung 1 临床试验的结果，与多西他赛单药（N=336）治疗方案相比，尼达尼布与多西他赛的联合（N=322）治疗方案可使一线化疗之后的晚期腺癌患者的中位总体生存时间从10.3个月延长至12.6个月（p=0.0359，HR：0.83）。中位无进展生存期（mPFS）多西他赛/ Nintedanib 组显著延长（3.4比2.7个月，HR=0.79，P=0.0019）。但全组未见显著性差异（10.1 vs 9.1个月， HR=0.94， P=0.2720））。LUME-Lung 1试验（NCT00805194），共入组1314例一线化疗失败的IIIB/IV期或复发的非小细胞肺癌患者，在腺癌组织类型的患者中，尼达尼布联合多西他赛组疾病无进展生存期（PFS）显著延长（4.2个月 vs 2.8个月），总生存期（OS）显著延长（12.6个月 vs 10.3个月），同时疾病进展或死亡风险降低23%（HR 0.77）。

小结

综上，目前治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、奥西替尼、Olmutinib和尼达尼布。

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