虽然肺癌已经有了化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段，患者生存期也获得了显著延长，但各种抗肿瘤药物都会面临耐药，有没有办法克服耐药困境呢？

表观遗传治疗有可能让耐药的肿瘤细胞重新对药物敏感。

RRX-001是一种试验性低毒表观遗传药物，目前的研究显示RRX-001可能具有化疗减毒复敏、放疗增敏、免疫增敏等作用。

可逆转的表观遗传变异

表观遗传变异是指不改变基因序列的可逆转、可遗传的基因功能改变，通俗来讲表观遗传就像通过修改软件而不改动硬件来实现电脑功能的改变。

肿瘤细胞在和人体免疫系统及各种抗肿瘤治疗的漫长对抗过程中逐渐累积起各种表观遗传变异，这些变异使肿瘤细胞可以抵抗人体免疫系统和抗肿瘤治疗的打击。

不过表观遗传变异是可以逆转的，只要逆转这些表观遗传变异就有可能使肿瘤细胞对抗肿瘤治疗再次敏感。

低毒的RRX-001

RRX-001的前身是作为炸药或火箭燃料的“合成中间体”用于航空工业，但是已故的化学家，同时也是一名肠癌患者的Mark Bednarski教授凭借其敏锐的科学思维和直觉，认为RRx-001的分子结构可能有助于在放疗中选择性地破坏肿瘤细胞。

目前RRX-001已由EpicentRX公司开发成一种表观遗传试验药物。

虽然RRX-001前身是火箭燃料合成中间体，但是相比美国FDA批准的表观遗传治疗药物如阿扎胞苷、伏立诺他，RRX-001毒副反应却轻微。

在RRX-001的I期临床试验中没有观察到剂量限制性毒性，也没有全身性的毒性，注射部位的疼痛，主要是轻微的1级和2级，是与治疗相关的最常见的不良事件。

其他常见的治疗相关不良事件包括手臂肿胀或水肿（ 32％的患者）和静脉硬化（28％的患者）。

RRX-001的化疗复敏试验

QUADRUPLE THREAT是一项探究RRX-001能否使含铂双药化疗再次有效的临床研究。

研究分成铂类难治/耐药的小细胞肺癌（SCLC）、靶向治疗耐药且T790M阴性的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌和神经内分泌肿瘤四组，纳入的患者先前均接受过含铂双药化疗。

铂类化疗药如顺铂、卡铂是很多癌症的首选化疗药，效果显著，如果患者对铂类耐药，则预后不良，因此铂类复敏意义重大。

研究的第一阶段，纳入总计11例患者，受试患者接受每周一次4毫克 RRX-001静脉滴注，如果患者疾病进展则再次接受含铂双药化疗。

结果RRX-001治疗的疾病控制率为45%（5/11）。SCLC患者再次接受含铂双药化疗的客观缓解率为75%（3/4），NSCLC患者的客观缓解率为67%（2/3）。

所有患者的中位总生存期为7个月。试验期间连续活检显示肿瘤浸润T细胞随时间而增加。

研究的第二阶段，SCLC组纳入26例铂类难治/耐药或已经接受超过2线治疗的小细胞肺癌患者，其中57%的入组患者为铂类难治/耐药。

入组患者先接受每周一次4毫克 RRX-001静脉滴注，当疾病进展时则中止RRX-001治疗，并再次接受依托泊苷+顺铂化疗。

结果受试患者化疗前接受RRX-001的中位周期是5周，在12例接受了RRX-001和化疗的可评估患者中，4例（33%）客观缓解，其中1例完全缓解，3例部分缓解，这4例患者全部是铂类难治/耐药患者；5例疾病稳定，疾病控制率75%（9例）。

12例患者中有1例（8%）在化疗前接受RRX-001治疗时肿瘤已经部分缓解。预估的中位生存期为7.5个月，1年生存率45.6%。

RRX-001耐受良好，随后的依托泊苷+顺铂化疗3级及以上严重血细胞减少症发生率<10%，这低于历史数据，提示RRX-001可能有化疗减毒作用。

目前QUADRUPLE THREAT研究（登记号: NCT02489903）仍在招募患者。

RRX-001联合全脑放疗试验

BRAINSTORM是一项旨在评估RRX-001联合全脑放疗治疗脑转移瘤的最大耐受剂量的临床研究。研究最终有22例可评估患者，55％为恶性黑色素瘤，23％为NSCLC。

患者在全脑放疗前接受RRX-001，然后全脑放疗（放疗剂量30Gy / 10F）期间接受每周2次RRX-001。RRX-001剂量分为4档(5、8.4、16.5、27.5mg / m^2)。

结果治疗后28内未观察到剂量限制性毒性，有5例患者接受了最高剂量RRX-001治疗，总体的颅内客观缓解率为50%。5例患者存活超过12个月，3例患者在最后一次随访时仍然存活。

RRX-001或能免疫增敏

EGFR突变非小细胞肺癌免疫治疗效果差，原因可能是EGFR突变肿瘤突变负荷低，不能引起免疫系统注意，肿瘤内缺少免疫细胞浸润。

然而在QUADRUPLE THREAT研究结果显示RRX-001可以增加肿瘤浸润T细胞，其中有一个EGFR突变病例尤其戏剧性。

患者是一位49岁从不吸烟白人男性，EGFR 19del突变，培美曲塞+卡铂、厄洛替尼、TH-4000（EGFR/HER2靶向药）都已耐药，患者2015年10月入组接受RRX-001治疗，治疗5周后患者腹痛加剧，PET/CT显示胰头转移瘤增大，坏死液化，形成囊肿。影像引导穿刺囊肿吸取200ml积液，对积液进行细胞学检查发现大量CD8+T细胞浸润的坏死组织碎片。

患者RRX-001治疗前后活跃肿瘤细胞（蓝色柱），肿瘤坏死（红色柱），浸润T细胞（绿色柱）评分。可见患者接受RRX-001治疗后活跃肿瘤细胞大量减少，肿瘤坏死和浸润T细胞明显增加。RRX-001激活了这位EGFR突变患者体内的肿瘤特异性免疫反应。

虽然患者的免疫系统被激活，但肿瘤显著增大（类似免疫治疗的假进展），根据试验要求停止RRX-001治疗，开始培美曲塞+顺铂化疗，患者接受一周期化疗后由于腹痛、恶心，恶病质，要求推迟治疗与妻儿共度时光，但是差不多3周后研究人员惊喜地收到患者电话报告他的体力，食欲、体重在没有治疗的情况下明显恢复。随后PET/CT检查显示患者的肿瘤缩小了30%，达到部分缓解。

由于RRX-001有免疫增敏的潜力，目前正在进行RRX-001联合纳武利尤单抗(O药)治疗实体瘤和淋巴瘤的剂量递增阶段研究（登记号：NCT02518958）。

表观遗传治疗带来新的治疗策略

表观遗传治疗药物单用一般不会有显著的抗肿瘤效果，但它就像一把“磨刀石”一样能让已经变钝的抗肿瘤武器再次变得锋利。

这种特殊的“磨刀”能力有可能使现有的抗肿瘤武器可以不断重复使用，有效期大为延长，最终为患者带来显著的生存获益，我们期待随着研究的深入像RRX-001这样低毒的表观遗传治疗药物可以进入临床，造福患者。