目前，我们已经知道具有驱动基因，如EGFR突变、ALK融合、ROS1融合的非小细胞肺癌患者接受抗PD-1免疫治疗效果不佳，而靶向治疗联合抗PD-1免疫治疗也会显著增加副作用风险。

然而最近的一些研究结果显示，先前接受过免疫治疗的患者再接受靶向治疗副作用发生率明显增加。这使我们做治疗决策时要注意不同治疗方案的次序。

先K药后EGFR靶向治疗或副作用更多

Lisberg等人开展了帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1≥1%的EGFR突变非小细胞肺癌的研究，结果受试的10例EGFR突变患者无一疾病缓解，疗效明显劣于EGFR一线靶向治疗60%-80%的客观缓解率。

研究中11例接受帕博利珠单抗治疗的患者中5例（46%）出现了治疗相关的不良反应。7例继续接受靶向治疗的患者中6例（86%）出现了不良反应。

这些不良反应大部分归因于EGFR靶向治疗，其中包括了严重的3级转氨酶升高和5级肺炎。虽然EGFR靶向药也会引起这些严重不良反应，但不能排除先前的帕博利珠单抗增加了这些严重不良反应的风险。

先免疫治疗后克唑替尼肝毒性增加

Lin等人报道具有ALK、ROS1或MET这些驱动基因的非小细胞肺癌患者中，先接受免疫治疗再接受克唑替尼的患者严重转氨酶升高发生率明显高于仅接受克唑替尼的患者。

要永久停用克唑替尼，1例在短暂停药后接受减量克唑替尼治疗。对于4例永久停用克唑替尼的患者，先免疫治疗可能使他们丧失了一线克唑替尼治疗的潜在生存获益。

全面的基因检测有利于选择合适安全的治疗

Lin等人的报道中先接受免疫治疗的MET 14外显子跳跃突变患者（5例），接受了更多疗程的免疫治疗，导致了更多的严重肝毒性发生（4/5，80%）。

而ALK或ROS1阳性的患者（6例）接受的免疫治疗疗程较少，严重肝毒性发生率相对较低（2/6，33%）。

出现上述情况可能是因为MET 14外显子跳跃突变目前不是常规检测的基因，也没有标准的一线靶向治疗，因此这些MET 14外显子跳跃突变患者一直接受免疫治疗直至耐药，所以他们接受的免疫治疗疗程更多。

而ALK/ROS1阳性患者有标准的一线靶向治疗方案，因此当这些患者确诊ALK/ROS1阳性后就停用免疫治疗，改为克唑替尼治疗，所以这些患者接受免疫治疗的疗程较少。

这突显了全面基因检测的好处，如果患者一开始就进行包括MET基因在内的更全面的基因检测，那就可以避免无效而且增加不良反应的一线免疫治疗，也避免了丧失靶向治疗获益的风险。

结语

目前，对于适合靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗从疗效和安全性考虑依然是优先于免疫治疗的选择，对于先前接受过免疫治疗的患者再接受靶向治疗要密切注意不良反应。

全面的基因检测更有利于患者选择合适的治疗方案。