随着二代ALK靶向药如阿来替尼、塞瑞替尼进入临床应用，二代ALK靶向药耐药的问题也随之出现。

劳拉替尼（Lorlatinib又译洛拉替尼）是第三代ALK靶向药，可有效克服一、二代ALK靶向药耐药，而最近一项研究结果显示，二代ALK靶向药耐药后，存在ALK突变的患者接受劳拉替尼的疗效相对更好。

二代ALK靶向药
耐药突变不全相同 

研究人员分析了一项劳拉替尼的II期临床研究中患者的ALK突变数据，并评估ALK突变对劳拉替尼疗效的影响。

研究结果显示克唑替尼耐药后，存在的ALK突变谱与二代ALK靶向药不完全一样。

克唑替尼耐药后最普遍的ALK突变是G1269A，二代ALK靶向药耐药后最普遍的ALK突变是G1202R/del，二代ALK靶向药耐药后存在的ALK突变相比克唑替尼耐药更多，更杂。

那么耐药后存在ALK突变对劳拉替尼的疗效有影响吗？

A为克唑替尼耐药突变谱，B为二代ALK靶向药耐药突变谱
cfDNA 为血浆检测游离DNA结果
de novo Tumor Tissue为耐药后肿瘤组织活检结果 
archival Tumor Tissue为过往肿瘤组织活检结果

二代ALK靶向药耐药后
存在ALK突变，劳拉替尼疗效相对更好

克唑替尼耐药后，不管有没有存在ALK突变，劳拉替尼的疗效都一样好，这可能是因为克唑替尼耐药后没有ALK突变的那部分肿瘤细胞依然主要依赖于ALK基因。

深蓝色为ALK突变阳性，红色为ALK突变阴性
A为血浆cfDNA检测，B为肿瘤组织基因检测

克唑替尼耐药后不管有没有ALK突变，是肿瘤组织活检出ALK突变还是血浆cfDNA检出ALK突变，劳拉替尼的客观缓解率都超过70%

蓝色为ALK突变阳性，红色为ALK突变阴性
C为血浆cfDNA检测， D为肿瘤组织基因检测

克唑替尼耐药后不管有没有ALK突变，劳拉替尼的中位无进展生存期都相似，超过12个月。

二代ALK靶向药耐药后，ALK突变阳性的患者接受劳拉替尼治疗的客观缓解显著高于突变阴性的患者。

深蓝色为ALK突变阳性，红色为ALK突变阴性
A为血浆cfDNA检测 ，B为肿瘤组织基因检测

二代ALK靶向药耐药后检出ALK突变的患者客观缓解率：血浆cfDNA突变阳性,62%；肿瘤组织活检突变阳性，69%

二代ALK靶向药耐药后未检出ALK突变的患者客观缓解率：血浆cfDNA突变阴性,32%；肿瘤组织活检突变阴性，27%

蓝色为ALK突变阳性，红色为ALK突变阴性
C为血浆cfDNA检测， D为肿瘤组织基因检测

二代ALK靶向药耐药后检出ALK突变的患者中位无进展生存期：血浆cfDNA突变阳性,7.3个月；肿瘤组织活检突变阳性，11个月

二代ALK靶向药耐药后未检出ALK突变的患者中位无进展生存期：血浆cfDNA突变阴性,5.5个月；肿瘤组织活检突变阴性，5.4个月

这里值得注意的是血浆cfDNA检测ALK突变阴性与阳性的中位无进展生存期没有显著差异。

这可能是因为血浆cfDNA检测存在较高的假阴性概率，就是说血浆cfDNA检测ALK突变阴性的患者群中可能存在有ALK突变阳性的患者。

研究人员还分析了劳拉替尼治疗二代ALK靶向药各种耐药ALK突变的疗效，其中最普遍的G1202R/del突变客观缓解率为57%，中位无进展生存期8.2个月。

A为劳拉替尼治疗各ALK突变的疗效
ORR客观缓解率 Median DOR 中位持续缓解时间Median PFS中位无进展生存期。

B 为劳拉替尼治疗G1202R/del突变的肿瘤变化瀑布图
蓝色为只有G1202R/del突变，红色为G1202R/del突变混合其他ALK突变，可见多突变也有效。

劳拉替尼治疗前还要做基因检测吗？

目前来看耐药后接受劳拉替尼治疗不是必须要基因检测，因为我们可以看到如果是克唑替尼耐药，无论有没有ALK突变，劳拉替尼的疗效都很好。

而二代ALK靶向药耐药后虽然ALK突变阴性的患者疗效总体不及ALK突变阳性，但ALK突变阴性的患者也有30%左右的客观缓解率，5个月左右的中位无进展生存期，疗效尚可接受。

当然如果有条件耐药后能再次获取肿瘤组织进行检测，是可以更好地为患者定制个性化治疗方案。

比如ALK突变阳性的患者接受劳拉替尼有很高的客观缓解率，配合积极的类根治性局部治疗有可能大幅度延长患者的生存期。至于血浆cfDNA检测由于假阴性率较高，只作为辅助检测手段。