近年来，新药更迭，技术月异，肺癌临床治疗有了显著改善。最早根据发病形态来判定，治疗多以化疗药物为主；随着驱动基因突变和生物标志物的发现，遂为靶向治疗时代，吉非替尼、奥希替尼等药物如雨后春笋般涌出；尔后，肿瘤免疫在肺癌治疗上大放异彩，PD-(L)1单抗成为了无数患者和医疗人员魂牵梦绕的存在，故称免疫时代。

01
EGFR的初治

肺癌主要分为非小细胞癌（NSCLC）和小细胞癌，其中NSCLC占85%以上。EGFR突变是最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变，中国的突变概率高达40%以上，所以EGFR抑制剂这个“洋女婿”无疑是国内患者的福音。
 
如名字所述，EGFR突变后，肿瘤下游信号通路如同被打通奇经八脉一样，生长有如神助，堪称哪吒中的魔丸转世，方圆十里鸡犬不宁。

科学家根据EGFR突变位点开发了三代药物，它们的特点各自不同：

第一代EGFR-TKIs，采用与ATP竞争性结合的方式，对于90%的突变可逆抑制，相当于给魔丸哪吒加了一个乾坤圈，防止其暴走。

第二代EGFR-TKIs为不可逆的抑制，疗效更为显著。但由于不可逆结合对正常细胞的EGFR作用更强，皮疹、腹泻等副作用也更为剧烈。

02
T790M耐药后的治疗

然而，肿瘤毕竟非池中物，在大自然的物竞天择中早已驾轻就熟。2/3的患者都会在1年左右时间出现耐药，T790M突变是最为常见的耐药因素。
 
三代EGFR-TKIs-奥希替尼能够抑制T790M突变位点，显著改善患者生存情况；同时奥希替尼具有更好的选择性，毒副作用更小；此还针对于肿瘤的脑转移有效，堪称EGFR抑制剂中的战斗机，俘粉无数。

2017年9月，NCCN指南推荐奥希替尼用于一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者。

2018年4月FDA又批准了奥希替尼作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药。

2019年8月31日，中国药监局（NMPA）批准了奥希替尼作为EGFR的NSCLC患者的一线治疗药。
 
根据Nature统计：90%的EGFR患者来说，一代+奥希+免疫化疗和直接奥希+免疫化疗不相伯仲，是目前临床治疗最佳方案。

从价格层面来说，前者显然性价比优于后者。因此国内的主流方案就是一代T790M耐药后使用奥希，奥希耐受后免疫加化疗。

03
T790M阴性后的治疗

前面也提及，一代EGFR-TKIs服用后大部分患者会产生耐药，60%是T790M阳性突变，40%是阴性突变。而这40%的T790M阴性患者内在耐药因素也是大相径庭，这也是肿瘤的狡黠之处，不将所有的鸡蛋放在同一个篮子。这也是大自然物种延续的法则：随机突变，野蛮生长，极大保留火种的机会。

这40%的T790M阴性突变包括：c-Met、HER2扩增、PI3KCA突变、20%未知……

自2003年第一代EGFR药物问世以来，短短十来年时间，各种耐药突变接踵而至，仿佛都在彰显自己的任性：论进化，我不是针对谁，在座的各位都是弟弟。

虽然这些耐药突变还没有靶向药物问世，不过很多已经在临床在研中，未来几年就能造福患者：国内的和记黄埔的c-Met抑制剂-沃利替尼NSCLC II期、PI3KCA抑制剂Alpelisib NSCLC II期……

可能有读者有所疑问，不是说肿瘤免疫多么厉害，PD-1单抗在多个肿瘤适应症纵横捭阖，一副打遍天下无敌手的感觉，怎么遇到EGFR突变就辣鸡。利剑空鸣，不亦悲乎！

首先简单介绍下肿瘤免疫原理。免疫就像现实生活的警察，识别异己，打击罪犯。然而肿瘤本身就是我们身体的细胞，良性的时候基本上和其他细胞没啥异样，就是个喜欢“肥宅快乐水”，好吃懒做的小胖子，不会造成太大的动乱。

由于出身的接近，肿瘤细胞如果突变数目比较少（单纯EGFR突变算少），免疫警察也看不出来两者的区别。就像西游记中的真假美猴王一样，物种比较接近，即使齐天大圣的火眼金眼也没辙。对于EGFR突变来说，PD-1单抗自然是效果不佳。

不过，在陆续开展的临床试验中，科学家发现，T790M阴性突变的患者相比于T790M阳性突变的患者，其PD-L1表达水平更高，患者使用PD-1单抗的效果也更优。PD-L1水平越高，其代表肿瘤的突变数目越多。

同时在PD-1+化疗的基础方案上加入抗血管药物，其临床效果可能会更好。因为你抑制血管的生成，肿瘤为了活下去，可能会产生更多突变来应对，这样肿瘤免疫这个警察就有了用武之地。国内包括信达在内的诸多公司也开展了相应研究。

NCCN指南中对于T790M阴性患者也是有所推荐：阿法替尼+西妥昔单抗，患者中位缓解时间为9.5个月。

写在最后：
对于T790M阳性耐药患者：一代+奥希+免疫化疗无疑是性价比最高的路线。

对于T790M阴性耐药患者来说：

 如果在进一步耐药基因检测中找到了相应突变，可以参加相应临床项目；
对于PD-L1表达高的患者，可以考虑参加相应PD-1单抗+抗血管药物+化疗等临床试验
服从NCCN指南，接受阿法替尼+西妥昔单抗方案或者抗血管药物+化疗方案。

电影中，哪吒脚踩风火轮，头顶坚冰似刃，脚底是挚爱亲人，狂风席卷身躯，却不改其初心：我命由我不由天,不认命,就是我的命！

这也同样是EGFR突变耐药患者的真实写照，悬崖当空，危机四伏。而科学系统的知识无疑是武装自己最好的利器，不认命，不断打破治疗的壁垒。