注意！靶向治疗耐药后可能转变成小细胞肺癌，而且与传统小细胞肺癌不一样

对于EGFR突变的非小细胞肺癌，毋庸置疑的是，靶向药物是标准治疗。然而，不管是直接使用三代靶向药，还是先用一代或二代，然后出现T790M突变再用三代靶向药，最终都会面临耐药的问题。

第一代和第二代靶向药的主要耐药原因是出现继发性T790M突变。在使用第一代或第二代靶向药后，大约有50％至60％的情况下会发生继发性T790M突变，而一线使用奥希替尼治疗后，继发性T790M突变极为罕见，耐药机制可能有c-MET扩增，C797S突变等。

还有一种耐药是转变为小细胞肺癌，虽然这种情况不太常见，但是不论所使用的是几代靶向药，都可能转变为小细胞肺癌。

多少患者会转变为小细胞肺癌？

在EGFR 靶向药耐药的患者中，约3％-10％转变为小细胞肺癌；然而，由于疾病进展时缺乏或无法进行再次活检，转变为小细胞肺癌的概率可能比这个数据高。而且，由于循环肿瘤DNA分析相对简单，常常限制了再次活检的决定。想要确诊小细胞肺癌转变，需要组织活检，液体活检是无法确诊的。

多久后开始转变为小细胞肺癌？

诊断为EGFR突变转移性非小细胞肺癌后，从最初的几个月到几年，任何时间都可能发生向小细胞肺癌的转变，但是通常情况下，大约是从开始靶向治疗后的13个月到18个月发生小细胞肺癌的转变。

转变的小细胞肺癌跟传统的小细胞肺癌有哪些不同？

尽管这些“转变的肿瘤”符合传统小细胞肺癌的组织学标准，例如神经内分泌分化，但它们与传统的小细胞肺癌不同，它们发生在非吸烟者或轻度吸烟者中，并经常保留原始的EGFR突变，而这在传统的小细胞肺癌中从未见过。

EGFR 19号外显子突变的患者中，观察到超过三分之二的小细胞肺癌转变。另外，即使T790M耐药突变在患者之前的样本中出现，转变的小细胞肺癌中极少发现T790M突变，这表明出现790M突变的克隆细胞（癌细胞）跟转变为小细胞肺癌的克隆细胞是不同的。

在大多数转变的小细胞肺癌中发现P53和RB1缺失。最近的一项研究将43位三重突变（EGFR，P53和RB1）患者与142位EGFR突变但P53和RB1未突变患者进行了比较。观察到的7例小细胞肺癌病例，均携带三重突变，这表明P53和RB1突变对于转变为小细胞肺癌是必需的，但还不够充分。与之形成鲜明对比的是，在只发生EGFR突变的患者中，未观察到小细胞肺癌的转变。

转变型小细胞肺癌，临床行为与“传统小细胞肺癌”类似，中位总生存期约为10到11个月。

转变的小细胞肺癌有哪些治疗选择？

回顾性数据显示，与常规小细胞肺癌一样，转变的小细胞肺癌对依托泊苷和顺铂联合标准化疗比较敏感；紫杉烷等其他药物也很活跃。一些回顾性病例中报告了继续使用靶向药联合化疗。但是，这种治疗方案尚未得到临床研究的证实。

免疫疗法在EGFR突变的肿瘤中疗效不理想，在这些转变的小细胞肺癌中的疗效也不理想。与EGFR突变肿瘤一样，免疫检查点抑制剂只有有限的活性。基于最近的CASPIAN和IMpower133试验，依托泊苷和铂类联合免疫药物度伐利尤单抗或阿替利珠单抗的组合表现出积极的疗效，但应注意的是，这两个试验均未纳入转变型小细胞肺癌患者。虽然这些转变型小细胞肺癌相对罕见，开展临床试验存在难度，但仍希望针对这类患者进行临床试验。

随着对这类转变型小细胞肺癌的研究不断深入，我们相信未来会有更好的更有针对性的治疗选择！

参考来源：

际肺癌研究协会2020年4月16日发布的《Histologic Transformation From NSCLC to SCLC: A Mechanism of Resistance to Osimertinib and Other Agents Targeting EGFR Mutations》，from

https://www.lungcancernews.org/2020/04/16/histologic-transformation-from-nsclc-to-sclc-a-mechanism-of-resistance-to-osimertinib-and-other-agents-targeting-egfr-mutations/