李峻岭主任为您科普肺癌骨转移及其治疗药物

本文经授权转载自：中国医学科学院李峻岭医生

在肿瘤的发生发展过程中，骨转移是最为常见的一种肿瘤活动的方式，乳腺癌，肺癌，多发性骨髓瘤、前列腺癌等都是骨转移的高发瘤种，由于肺癌的早期症状并不典型，在确诊时已有百分之70~80的患者发生了肺癌转移，这其中发生骨转移的比例就高达30~40%。也就是说三个肺癌患者中就可能有一个发生了骨转移。骨转移的好发部位主要集中在承重骨，如脊柱骨骨胸骨和肋骨等，发生骨转移会严重影响患者的生活质量，甚至影响总生存。

骨转移是如何发生的？

肿瘤细胞天生具有侵袭性，它在侵袭的过程中就像一粒种子，会找到合适的土壤发生定植生长，最终形成病灶。而人类的骨骼在正常情况下处在破骨细胞和成骨细胞建立的骨骼生长平衡状态中，而破骨细胞的作用就会使得肿瘤的转移更易发生。肿瘤的骨转移主要分为成骨型和溶骨型，肺癌的骨转移通常为溶骨型病变。

溶骨型病变的发生机制如下图所示，肿瘤细胞随血流达到骨骼后，诱使骨形成和骨吸收的整体速率提高，并使骨吸收成为活动的主导，从而形成骨破坏；同时肿瘤细胞释放的可溶性介质（PTHrP等）进一步激活破骨细胞，促进骨吸收，并释放出骨组织中储存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生，形成恶性循环，最终发展为转移灶。

骨转移的治疗

传统骨转移的治疗主要采用双磷酸盐类的药物，如帕米磷酸钠和唑来磷酸等。它的主要作用机制是通过双磷酸盐在破骨细胞中聚集后，在骨重吸收的过程中获得局部释放，这使得破骨细胞的活性被抑制，并诱导破骨细胞的凋亡，另一方面双磷酸盐可调控成骨细胞和破骨细胞之间的信号。从而进一步抑制骨破坏的发生。

在唑来膦酸用于预防SRE（骨相关事件）的关键研究中，唑来磷酸在乳腺癌，前列腺癌和肺癌的等实体瘤骨转移的预防中，获得了显著的疗效。但做来磷酸的应用也有相当的局限性。如肾毒性、急性期反应和颌骨骨坏死等都是值得关注的不良反应。

 RANKL通路和地舒单抗在骨转移中的作用

随着人们对骨转移发生机制的进一步研究发现，通过抑制RANK-RANKL-OPG通路可以有效的抑制骨转移的发生，RANL是一种跨膜蛋白，它与RANK的结合可以促进破骨细胞的分化，增加成熟破骨细胞的活性并延长其存活，而OPG是RANKL分泌性诱骗受体，是生理性的RANKL抑制剂，地舒单抗（Denosumab）就是根据OPG和RANK的效应结构开发设计的 RANKL抑制剂，可以有效的抑制RANK-RANKL-OPG通路。 

? 恶性肿瘤转移至骨骼后，肿瘤细胞促进成骨细胞分泌RANKL，进而促进破骨细胞的成熟和分化

? 破骨细胞溶解骨质会释放多种促进肿瘤细胞生长的细胞因子

  ? 地舒单抗能够阻断RANKL 激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，打破癌症骨转移的“恶性循环”过程 从作用机制的角度讲，地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式，地舒单抗通过与RANKL结合，从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，使破骨细胞前体分化受损，从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段，而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞，通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损，从而骨吸收被抑制。 从临床治疗的角度，地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中，共纳入1597名实体瘤患者，随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明，地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月，唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比，地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月（HR=0.81，P=0.017），并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月，降低死亡风险20%。

安全性方面，在一项纳入14881名实体瘤骨转移患者的美国真实世界研究也中，地舒单抗相较唑来磷酸和其他抗骨病治疗具有更好的依从性，且这种依从性随着时间的延长而更加明显。地舒单抗也是唯一一个不需通过肾脏清除的骨转移靶向药物，治疗时无需根据肾功能情况调整剂量。需要关注的是，在注册研究的大样本观察中地舒单抗组颌骨骨坏死的发生率较唑来磷酸组并没有降低，在临床应用中要积极预防。 总的来讲，唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物，前者为化学制剂，后者为全人源化的抗体类药物，两者的作用机制不同，带来的临床获益也不同，临床中可根据患者的实际情况进行选择。

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