美国专家说丨肺癌靶向治疗新进展

近期，Dimou博士接受了OncLive的采访，分享了肺癌的现有靶向疗法和新兴疗法。我们选取部分内容与大家分享。

达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E阳性肺癌疗效如何？

一项在36例未经治疗的BRAF V600E阳性肺癌患者中研究达拉非尼联合曲美替尼的II期临床试验显示，该组合的有效率为64％。而且，这些疗效是持久的，中位无进展生存期（PFS）和中位疗效持续时间超过1年，确立了该组合作为这些患者的标准治疗方法。

对于BRAF V600E突变的患者，是否正在探索其他治疗？

对于BRAF V600E突变的患者，其他治疗包括标准化疗和免疫疗法。有趣的是，对于BRAF突变的肺癌患者，免疫疗法单药的疗效与普通肺癌人群相似，而这一现象在其他基因突变的肺癌患者中未观察到。（通常情况下，发生基因突变的患者，使用免疫药物的疗效不佳。）

我们还有其他BRAF和MEK抑制剂获批，用于与黑色素瘤具有相同的致癌基因的肿瘤。BRAF和MEK抑制剂对患有BRAF突变的黑色素瘤患者有不错的疗效。这些抑制剂用于肺癌的研究也在积极开展。

entrectinib和larotrectinib穿透中枢神经系统的潜力怎么样？

这两款药物均旨在穿透中枢神经系统。在临床试验中，entrectinib（恩曲替尼）显示有中枢神经系统反应。larotrectinib（拉罗替尼）尚无此类数据。关于选择哪种药物，我的决定主要基于这些药物的毒性特征。如果是有症状的脑转移患者，我不会用靶向药进行治疗，而主要采用放疗。但是，如果是处于控制中的无症状的脑转移患者，那么像entrectinib和larotrectinib这样可以穿透中枢神经系统的靶向药可能是不错的选择。

当BRAF V600E突变患者产生耐药时该怎么办？

目前还没有数据来回答这个问题，但是当患者使用这种组合产生耐药性时，我们将很快看到数据。不过，我们已经有BRAF突变黑色素瘤患者靶向治疗后耐药的数据。在疾病进展的那些患者中，存在继发性耐药机制，可能包括上游受体酪氨酸激酶激活或MEK激酶通路的重新激活，甚至是PI3K通路的激活，该通路可能与MEK激酶通路存在交互作用。不过仍有一部分患者没有发现耐药机制。现在，在肺癌患者中，已经报道了一些有限的病例，他们表现出相同的耐药模式。

RET融合患者目前的治疗状况如何？

目前，已经有靶向药获批用于RET融合的其他癌症，但在肺癌中也有试验数据。Cabozantinib（卡博替尼）对RET融合阳性肺癌患者的有效率约为30％； BLU-667和LOXO-292显示出接近60％的有效率，能够穿透血脑屏障且具有中枢神经系统活性。目前这些药物尚未获得批准，希望早日获批。

ALK融合方面取得了什么进展？

对于ALK融合阳性肺癌患者，克唑替尼是头一个在该领域获得批准的药物。最新进展包括新一代靶向药阿来替尼和Brigatinib（布加替尼），研究显示这两款药物均改善了疾病无进展生存期，均可以作为ALK融合阳性肺癌患者的一线治疗。

过去几年中最大的进步是，我们的一线治疗从克唑替尼改为新一代阿来替尼和Brigatinib。之后，我们可以使用lorlatinib或其他药物作为后续治疗。

您对疾病进展的患者有何建议？

我个人的建议是再次进行活检，如果可以的话，进行组织活检或液体活检或同时进行。为患者选择下一步的治疗时，需要考虑许多因素。

首先，患者是否为寡进展，如果是寡进展，我会考虑采用放疗等局部治疗方法并保持相同的靶向药治疗不变。我还考虑通过活检进行全面的重新检测以确定耐药机制，以及耐药是否与靶向的癌基因有关。

另一个要考虑的因素是，如果有脑部病灶或脑部疾病进展，我会考虑使用能穿透中枢神经系统的靶向药。例如，对于我已经确定耐药机制的患者，有数据显示他们使用其他靶向药有效，我会选择其他靶向药而不是化疗。如果耐药机制未知，并且已经使用了多线靶向药治疗，那么可能会出现旁路耐药机制，这种情况下化疗可以更好地对其进行治疗。同时，如果已知这种旁路耐药机制，例如表达MET的患者，我接下来会使用包括克唑替尼之类的MET抑制剂。

这些需要视患者的具体情况而定，但是在做决定时要考虑一些因素。