2020ASCO晚期NSCLC——靶向治疗篇（一）EGFR篇

摘要号9506

NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumabplus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations

既往NEJ026的结果显示出厄洛替尼联合贝伐单抗较厄洛替尼显示出明显的PFS获益，此次ASCO更新OS结果，在中位随访时间39.2个月后，A+T组中位生存较单纯EGFR-TKI组并未显示出明显的生存优势（A+T：50.7m vs T：46.2m，HR=1.00; 95% CI, 0.68 to1.48），A+T组中有25.9%的患者和T组中23.2%患者在二线接受奥希替尼治疗。从入组到二线治疗进展时生存时间（PFS2）对比，A+T组优势在逐渐缩小（A+T：28.6m vs T：24.3m，HR=0.80; 95% CI, 0.59 to 1.10）

点评：同II期JO25567研究一样，NEJ026中A+T模式同样未能将PFS获益转化为OS获益。该研究中两组二线奥希替尼治疗比例相似，因此后线治疗差异似乎并不能解释该研究OS结果。未来应进一步探索A+T治疗的真正获益人群（L858R？脑转移？）、相关耐药机制及进展后的治疗策略。

摘要号9507

Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-linetreatment of EGFR mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).

这是一项正在进行的I/II期临床研究，旨在探讨奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的可行性。该研究主要研究终点：在剂量递增阶段确认MTD，在剂量扩展阶段是确认该方案的可行性。目前有27名患者入组，6名患者为剂量递增阶段，21名为剂量扩展阶段。最终确认MTD为奥希替尼80mg Qd+吉非替尼250mg Qd，总体人群ORR 85.2%，最常见治疗相关的不良反应（%所有等级，%等级3）为皮疹 (96.3%, 3.7%)，腹泻(85.2%,11.1%)，皮肤干燥 (70.4%, 0%)。此外25名患者在基线进行了外周血EGFR突变检测，有17人在基线外周血检测出EGFR突变，而在这17人中有14人在用药后2周外周血EGFR突变即清除。

点评：该项研究采用一代和三代TKI联合的策略，旨在克服一代TKI耐药的T790M和三代TKI耐药的C797S，从前期结果看展现出非常不错ORR和外周血EGFR突变的快速清除，同时耐受性尚可，未来期待该研究更多生存结果和耐药机制的报道。

摘要号9508

First-line tyrosine kinase inhibitor with or withoutaggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRmoligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomizedphase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332)

SINADS研究是一项III期随机对照研究，旨在探讨对EGFR突变的寡转移NSCLC在一线TKI基础上联合寡转移灶联合放疗的必要性。主要研究终点PFS，次要研究终点OS。最终有133名EGFR突变寡转移NSCLC患者入组，在中位随访19.5个月后，PFS和OS方面TKI联合放疗较单纯TKI治疗展现出明显的获益（PFS：TKI联合放疗20.20m vs 单纯TKI组12.5m，HR 0.6188 [95% CI 0.3949-0.9697], log rank P＜001，OS：TKI联合放疗25.50m vs 单纯TKI组17.4m，HR 0.6824 [95% CI 0.4654-1.001], log rank P＜001）。在不良反应方面，3/4级食管炎和间质性肺炎两组发生率无明显显著差异(间质性肺炎：TKI联合放疗7.3% vs. 单纯TKI组2.9%; P＞0.05，食管炎：TKI联合放疗4.4% vs. 单纯TKI组3.0%; P＞0.05) 。

点评：这项来自中国学者的III期研究结果展现出对EGFR突变寡转移NSCLC患者采用更积极治疗策略的必要性。未来应进一步扩大样本量确认该治疗模式的有效性。但应注意到该研究中两组总生存均偏短，可能与两组患者接受后线治疗偏少有关，因此随着后线治疗手段增多，在前线采取积极的TKI联合局部放疗的生存获益是否会被后线治疗所稀释还有待进一步研究。

摘要号9573

Study of anlotinib combined with icotinib as thefirst-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboringactivating EGFR mutations (ALTER-L004)

这是一项来自中国的单臂临床研究，该研究旨在探讨埃克替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的有效性和安全性。主要研究终点是PFS，目前共有35名患者入组接受埃克替尼联合安罗替尼的治疗，在中位随访6.01月后，共有30名患者可评估疗效，ORR=59% (0 CR, 19 PR)，DCR=88%(0CR, 19 PR, 9 SD)。19缺失突变患者ORR=67%，21L858R突变患者ORR=53%。对于伴有其他原癌基因 (PIK3CAor AKT1)或抑癌基因突变 (TP53, RB1, and PTEN) 患者ORR达72%。所有等级不良反应发生率97%，无5级不良反应事件发生，≥3级不良反应高血压(17%)、高脂血症(12%)、腹泻(3%)、手足综合征(3%)、无力(3%)、高尿酸血症(3%)

点评：埃克替尼联合厄洛替尼是对传统A+T模式进行的改良，安罗替尼由于是口服制剂，因此使用更为方便。从总体人群或是19del、L858R的疗效看并无太亮眼的表现，但该方案对于合并有其他基因突变(PIK3CA/AKT/TP53/RB1/PTEN)患者的ORR可达72%，提示该联合治疗模式可能对共突变疗效更好，未来期待该研究生存数据的更新。

摘要号9572

Efficacy and safety of lazertinib 240 mg as the clinicaldose in patients with EGFR T790M mutant NSCLC: Data from a phase I/II study

三代EGFR-TKI Lazertinib目前正在进行一项I/II期临床研究，该研究分为剂量递增阶段(20-320mg)、剂量扩展阶段 (40-240 mg) 和剂量延伸阶段。剂量扩展阶段和剂量延伸阶段要求入组患者T790M阳性。此次ASCO报道是Lazertinib 240mg Qd治疗T790M阳性NSCLC的结果。最终有76名符合要求患者入组，在中位随访9.6个月后，独立评审评估ORR=57.9%，DCR=89.5%，PFS=11.1m，DoR=13.8m，常见不良反应与其他EGFR-TKI相似，≥3级不良反应发生率6%。

摘要号9574

Nazartinib (EGF816) in patients with treatment-na?ve EGFR-mutant non-small celllung cancer (NSCLC): Updated phase II results.

三代EGFR-TKI Nazartinib正在进行一项单臂II期研究旨在探索其一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点独立评审ORR。目前有45名患者入组，基线脑转移18人，中位随访时间25m，独立评审评估ORR=69%，基线无脑转移患者ORR=70%，基线有脑转移患者ORR=67%，独立评审评估PFS=18m，基线无脑转移患者mPFS未达到，基线有脑转移患者mPFS=17m，总体人群33个月生存率56%。常见不良反应与其他EGFR-TKI相似，常见的3级以上不良反应：斑丘疹 (11%)，脂肪酶升高(13.3%).

点评：FLAURA研究之后，这是第二个三代EGFR-TKI用于一线治疗的临床研究，从目前结果看Nazertinib展现出相当不错的疗效，另外值得注意的是这项研究是由新加坡学者牵头，入组患者主要为亚裔，因此如果这项II期研究结果支持后续进一步开展III期研究，则亚裔人群一线使用三代TKI是否更优将得到更为确切的答案。

摘要号9586

High-dose osimertinib for CNS progression in EGFR+ non-smallcell lung cancer (NSCLC): A multi-institutional experience.

奥希替尼160mg治疗中枢神经系统进展的EGFR突变NSCLC真实世界研究。该研究分为三组。队列A（24人）：先前奥希替尼80mg进展后加量至160mg，不联合放疗or化疗。队列B（34人）：先前80mg奥希替尼进展后加量至160mg，同时联合化放疗。队列C（11人）：先前其他TKI治疗CNS进展，无剂量递增，直接奥希替尼160mg，不联合放化疗。主要观察终点CNS病灶控制时间。队列A的CNS病灶控制时间3.8m，其中脑膜转移病灶控制时间长于脑实质转移（5.8m vs 2m），队列B的CNS病灶控制时间5.1m，队列C的CNS病灶控制时间4.2m。

点评：这项真实世界研究为未来的临床实践带来了治疗新思路：对于单纯脑膜转移患者奥希替尼80→160mg剂量递增即可获得不错的CNS控制，而对于脑实质转移的患者，应考虑在奥希替尼80→160mg剂量递增基础上联合脑局部放疗。

摘要号9597

A phase II study of osimertinib for patients withradiotherapy-na?ve CNS metastasis of non-small cell lung cancer harboringEGFR mutations: The OCEAN study (LOGIK 1603/WJOG 9116L)

OCEAN研究旨在探索奥希替尼针对既往无脑部放疗EGFR突变脑转移NSCLC的疗效。该研究分为2个队列，队列A为既往EGFR-TKI治疗进展T790M阳性，队列B为初治患者。本次ASCO报道是队列A的结果，有40名患者入组，入组患者中77.5%为多发脑转移，20%有症状的脑转移，按RECIST标准评价颅内ORR=70%，PFS=7.1m，间质性肺炎发生率10%。

点评：对于既往TKI治疗出现CNS进展的T790M阳性患者，直接选用奥希替尼将带来不错的CNS病灶控制，未来可在此基础上进一步探讨局部放疗联合TKI的必要性。

摘要号9602

Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patientswith T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study

国产Alflutinib治疗T790M阳性NSCLC的IIb期临床研究。该研究纳入既往TKI治疗后继发性T790M阳性或原发性T790M阳性的NSCLC患者。主要研究终点是ORR。最终共有220名患者入组，ORR=73.6%，PFS=7.6m，常见不良反应包括转氨酶升高、咳嗽（发生率均在15%左右）。≥3级不良反应发生率19.1%，无间质性肺炎发生。