褚倩教授：蛰伏多年，MET靶点开启肺癌治疗之路

近年来，在肺癌的治疗中，靶向治疗发挥着举足轻重的作用，随着科技的进步，除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外，越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野。其中值得关注的是MET罕见突变，虽然国际上针对c-Met靶点的靶向药物寥寥无几，国内更是尚且没有对应靶向药获批上市 ，但MET基因突变不仅会导致原发性肺癌的产生，同时它也是导致抗肺癌药物耐药的一个主要原因，是一个不可忽视的肺癌驱动基因。

6月20日至6月21日，全国肺癌大会（NLCC）隆重开幕，虽然这次会议采用的是线上连线直播的方式，但仍旧汇集了肺癌领域的大咖，观看人数近百万。在肺癌领域的各项研究进展中，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授带来的“MET通路在肺癌治疗的最新进展”的专题讲座受到大家广泛的关注。MET靶点蛰伏多年，今年多项数据和药物问世，正式打开了MET靶点的肺癌甚至是全癌种领域的临床应用。

01.MET基因突变激活异常信号通路

MET 基因，全名间质上皮转化因子，我们常提及的c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体。简单的说，MET是基因，c-MET是基因指导合成的蛋白。c-MET的配体是肝细胞生长因子（HGF）。HGF 与 c-MET 的结合后可以激活众多下游信号通路，如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等，从而产生促细胞增殖、生长、迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。而当c-MET调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。

MET通路的异常形式多样化，如MET14外显子的跳跃性突变、多倍体、MET扩增，MET蛋白的过表达。

MET 14外显子的跳跃性突变在肺癌患者中出现仅为3%-4%，但在肺肉瘤样癌占比却高达20%-31.8%；除了突变，MET蛋白的过表达几乎在所有肺癌患者中均可发现，占比高达25%-75%；MET基因的扩增在初治患者中高达2%-4%，同时是一代、二代EGFR-TKI耐药后的继发原因，占比5%-21%，这一比例在三代TKI耐药后更高，占比15%-30%。从以上我们可以看到，如果可以攻克MET基因靶点，将有利于减少原发性肺癌的发病率和EGFR-TKI耐药问题的解决。

褚倩教授在现场提到：“随着NGS基因检测技术和新药的研发，临床上对MET基因的认识也越来越全面，MET药物系列发展迅速，已经成为肺癌重要的治疗靶点。”

02.针对MET14外显子跳跃突变沃利替尼崭露头角

肺肉瘤样癌（英文简称PSC）是非小细胞肺癌的一个亚型，占所有原发性肺癌的0.3％至3％。由于临床上肺肉瘤样癌症患者确诊时多为晚期，又由于肺肉瘤样癌自身的结构多样性和成分多样性，因此肺肉瘤样癌具有高侵袭性、易复发、易转移、预后差等特点。研究发现，MET14外显子跳跃突变是导致原发性肺肉瘤样癌产生的驱动基因，回顾性研究显示，中国肺肉瘤样癌患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%。

在近期结束的2020ASCO上，国产创新药沃利替尼公布了治疗MET14突变的肺肉瘤样癌及其他类型非小细胞肺癌的II期临床研究结果，结果显示，沃利替尼治疗在整体人群的有效率（ORR）为49.2%，疾病控制率DCR高达95%，中位PFS（无进展生存期）高达9.7个月。

值得注意的是，研究中纳入了高比例的肺肉瘤样癌（35.7%）和脑转移患者（24.3%），对于这项研究设计，褚倩教授在讲座中分享到：“这两类人群的预后都较差，是同类型药物研究中未挑战的，但有效率依然能保持同等水平，体现了沃利替尼在MET14突变肺癌的绝对有效性。”

另一个MET抑制剂替泊替尼，在治疗MET14突变的肺癌的VISION临床研究结果显示有效率为45%，中位PFS为8.5个月。

上半年公布的另一个MET抑制剂的数据是卡马替尼，GEOMETRY MONO-1研究将卡马替尼治疗MET14突变的肺癌患者分为初治或经治两个亚组，结果显示初治患者有效率为67.9%，PFS有9.7个月；经治患者有效率为49.6% ，但PFS只有5.4个月。

因此综合以上几个研究来看，可以看到沃利替尼无论DCR还是PFS，以及入组的脑转移比例，都是三个药物中较高的；同时沃利替尼治疗的患者中没有间质性肺炎的发生，安全性更好。

03.攻克EGFR抑制剂耐药先从MET扩增开始

MET扩增在肺腺癌中发生率为1.0%，尽管原发性肺癌中MET扩增的发生率不高，但它却是导致EGFR耐药的重要因素。约 15%-20%的肺癌患者在使用EGFR抑制剂产生耐药后可检测到MET扩增，MET 扩增可同时伴有T790M突变或小细胞肺癌（SCLC）转化，因此MET扩增的出现同时和肺癌患者的不良预后有关。

目前还没有MET扩增的药物获批上市，临床中有医生会给患者推荐使用克唑替尼，但是多项研究证实，高水平的MET扩增，克唑替尼的临床疗效才能保证。如克唑替尼在低、中、高不同水平扩增人群的有效率完全不同：分别为0、14%、40%，意味着克唑替尼只有在水平高的患者中才有一定疗效，在低扩增水平的患者中几乎没有疗效。

而在TATTON研究中，在TKI耐药后并发MET扩增的患者，采用EGFR-TKI+沃利替尼联合治疗，取得了较好的疗效。试验中，将患者分为三种类型，即：

结果显示，在1/2代EGFR-TKI耐药后，对具有MET扩增无T790M突变的患者采用奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为64%，PFS为9.1个月（PartD）;

在1/2代EGFR-TKI耐药后，对具有MET扩增和有T790M突变的患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为67%，PFS为11.0个月（PartB3）；

在3代EGFR-TKI耐药后，对MET扩增的患者，在96%患者属于二线及以上奥希替尼进展且52%合并脑转移的情况下，采用奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为30%，PFS为5.4个月（PartB1）。

在另一项针对EGFR TKI耐药后MET扩增的患者的研究中，卡马替尼联合吉非替尼在总体人群中的有效率为29%, 中位PFS只有5.5个月。

MET突变的形式多样，在初治的肺癌患者、EGFR-TKI耐药的肺癌患者中都有相应的占比。针对MET通路异常激活的几种形式，如何筛选出可能从MET抑制剂中获益的患者群体，是目前面临的主要挑战。随着药物的增多，越来越多的研究也在探索MET抑制剂耐药的继发原因。

随着基因检测技术的进展，针对肺癌的治疗也将更精准化，对于MET过表达，免疫组化简易方便，但不能成为用药依据，提示存在扩增可能，可采用FISH进一步确定。二代NGS检测可以作为MET扩增的另一选择。最后，引用一下褚倩教授的总结：“随着各类药物研究的验证，MET抑制剂应用在肺癌也将进入春天。”

参考来源：本文图片及相关数据来自褚倩教授在全国肺癌大会上分享的资料