这些服用靶向药的误区，90%的病友都曾“踩中”

作为一种主流的癌症治疗方法，靶向治疗因“精准”作用于致癌基因突变，在非小细胞肺癌治疗中得到了广泛的使用，尤其是针对EGFR基因突变的靶向药。但这类靶向药品种较多，具体的用药方法、副作用的处理、医保支付等……很多病友对它们的认识仍然“半知半解”。今天小编就来给大家捋一捋这些认知误区，快来看看您有没有“中招”吧！

误区一: 靶向药必须“1+2+3代”地吃？

国内现有的EGFR-TKI靶向药分为1、2、3代，因此有不少病友认为，吃药也要按着“1+2+3代”的顺序吃，每一代药物耐药后再换下一代，才尽可能延长生存时间。

事实上，这种吃法是有待商榷的。

之所以对靶向药进行分代，是因为各个药物上市时间有先有后，像吉非替尼、厄洛替尼上市较早，就属于1代药，阿法替尼和达可替尼推出略晚，所以是2代药，而近年才上市的奥希替尼则是3代药。以数字作分类，只是便于医生区分药物，并不代表病友治疗时也要一代一代地吃。

而且，1、2、3代药物各自的药理特性和针对的靶点也是略有差异的，这意味着药物所适用的人群都不一样，所以病友们不能想当然地认为，靶向药需要按照“1+2+3代”的顺序吃。

从药理机制来看，无论是1代、2代还是3代EGFR-TKI靶向药，都是通过抑制携带EGFR突变蛋白的肿瘤细胞来起效的。如果把靶向药和EGFR突变蛋白分别比作钥匙和锁孔，1代药的优势在于这把钥匙能够插入锁孔，但1代药是一种“可逆性结合”，也就是药物和EGFR突变蛋白的结合力稍微差些，钥匙就很容易从锁孔中脱落出来。于是，2代药和3代药便在1代药的基础上做了优化，使得药物与EGFR突变蛋白的结合力更强大，成为不会轻易脱落的钥匙，所以又被称为“不可逆结合”。理论上，越是不可逆结合的机制，药物对癌细胞的抑制也就越持久、越有效。

从靶点来看，1代、2代药和3代药对EGFR常见突变都有疗效，其中2代药如阿法替尼在治疗Del19（19号外显子缺失）中展现出显著的疗效，此外对G719X、S768I、L861Q等少见的非经典突变也有不错的效果；3代药如奥希替尼，除了可以治疗常见突变，也针对T790M突变。

通常来说，根据病友所携带的EGFR突变亚型不同，靶向药的吃法有“1+3”、“2+3”以及“3+X”这几种。以Del19为例，病友既可以先使用1代或2代靶向药，若产生T790M耐药突变，可换用3代药；或者，先吃3代药，若疾病发生进展，再换用其他的治疗方案。

所以，靶向药并不是按照“1+2+3”的顺序吃，具体的吃法应视乎病友的个体情况而定，需综合考虑EGFR突变亚型、药物的治疗效果和经济支出等多方面的因素。

大体而言，很多病友可能会更倾向于先吃1代药，理由是1代药上市早、价格便宜。但就以临床数据和国内外患者真实使用的情况来比较，其实2代药的疗效更好，尤其在Del19患者中的效果更明显。

比如较早进入中国的2代靶向药阿法替尼，对照之前1代药和化疗比较的临床数据，可以观察到它在Del19患者中具有显著的OS（生存期）获益[1]。

如数据图所示，2代药阿法替尼的数据点更偏左，说明药物在Del19患者中更有治疗优势。相对而言，1代药的数据点大多居中、或者居右，前者代表药物和化疗没有明显的治疗优势差异，后者则代表Del19患者使用化疗可能会有更好的治疗效果。

在真实的临床实践中，来自中国台湾地区和加拿大的真实世界研究显示，阿法替尼的中位OS都超过39个月，远远大于1代药的数据；其中，在加拿大的研究中，阿法替尼治疗Del 19患者的OS更是达到了48.8月，说明这类患者更可能从中获益[2, 3]。

发生T790M耐药后，服用2代药阿法替尼的Del19患者可换用3代药奥希替尼，所获得的整个治疗时长也令人惊讶。一项名为GioTag的真实世界研究就曾对全球204名患者进行随访跟踪，了解他们接受“2+3”吃法所获得的总生存时长。结果显示，Del19患者亚组的数据十分为亮眼，中位OS可达45.7个月，也就是将近4年的时间[4]！

简单地小结一下，靶向药无须“1+2+3代”地吃，Del19患者若有机会接受“2+3”的治疗方法，有机会获得长生存。

误区二靶向药副作用大，最好吃吃停停

需要承认的是，EGFR靶向治疗相较于化疗，更精准地攻击癌细胞，但对人体也是有一定副作用的，这是因为药物除了会抑制产生致癌突变的EGFR蛋白，也有可能会“误杀”正常的EGFR蛋白，这就不可避免地会导致皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔溃疡等副作用。除了这些“主观感知”的症状，EGFR-TKI靶向药还有可能会产生药物性肝损伤、间质性肺病和心脏毒性等严重影响器官功能的副作用[5]。

综合来说，2代药由于对野生型EGFR也有抑制作用，常见腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔炎等副作用，但较少导致药物性肝损伤、间质性肺病和心脏毒性，因此在保护器官方面的安全性更好。

而1代和3代药相对发生严重影响器官功能的副作用更高些。以肝功能为例，1代药由于经肝脏代谢，药物性肝损伤的发生率就比较高[6]。另外，1代药吉非替尼产生间质性肺病的风险也更大[6]；3代药也可能导致心脏毒性，影响用药安全[7]。

在临床上，对于严重影响器官功能的副作用，多数情况下都要停药或者换药，而且还要采取措施处理已经受损的器官，避免进一步的恶化给病友带来生命危险。但对于像腹泻、皮疹、甲沟炎等这类对人体功能影响较弱的副作用，大多并不可怕，只要做到科学预防、在医生专业的指导下及时处理，无论是辅助其他用药还是减少剂量，症状都可以得到一定缓解，大大降低对病友生活质量的影响[5]。因此，对于这类副作用，病友们积极面对才是解决问题的关键：

例如，对于轻度的痤疮样皮疹，可使用1%-2%的红霉素[8]；针对轻度甲沟炎，外用抗生素（如百多邦）及白醋浸泡较有效[9]；腹泻后可以先停止摄入乳制品，再使用洛哌丁胺缓解。

要是为了减少这些“主观感受”的副作用而盲目停药，不仅容易发生耐药，还有可能达不到控制肿瘤的目的，进而导致病情进展，得不偿失。

误区三:靶向药价格贵，吃不起

在EGFR-TKI靶向药引入国内之初，昂贵的价格曾让很多病友望“药”兴叹。近年来随着相关部门对肺癌患者的日益重视，目前大多数1、2、3代EGFR-TKI靶向药都已先后纳入了医保，病友们可以根据个体的经济状况按需用药。

以2代药为例，国内现有阿法替尼和达可替尼可选择，但目前仅有阿法替尼一线治疗获医保覆盖，以常规的40mg剂量计算，每月月费约6000元左右[10]，若按个人医保支付比例30%计算，每月支出约为1800元。

除了经济支出，平衡治疗收益也是需要考虑的。今年5月份发布的一份药物经济学分析就认为，携带EGFR常见突变的肺癌患者先吃2代药阿法替尼，性价比可能更好。

该项分析使用了数学模型进行测算，分别预估患者一线采用阿法替尼和奥希替尼可能获得的治疗时间和产生的经济费用（研究仅统计药物治疗费，患者实际支付未计入）。结果显示[11]，先吃阿法替尼的患者，总的治疗时间达到29.7个月，治疗费用约为23.6万；而先吃奥希替尼的患者，总的治疗时间为26.0个月，治疗费约为33.5万。可以明显地看到，先吃2代药的患者可以足足节省近10万，在获得更好生存期的同时大大减轻了经济负担。

如何用好EGFR靶向药着实是一门大学问，希望以上的介绍能够给各位病友“扫雷”，也建议病友向专业的肿瘤科医生多咨询、多了解。在遵医嘱治疗的前提下，结合自身情况、个人经济条件，为自己选择合适的治疗方案。祝各位病友肿瘤得到控制，收获良好治疗！

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Kato T et al. , ISPOR 2015 ; PCN40.

[2] Su PL et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Sep 25; 10: 1758835918797589

[3] Lau et al. Clinical Lung Cancer. 2019

[4] Hochmair MJ et al. Future Oncol. 2019 Sep;15(25):2905-2914

[5] EGFR-TKI不良反应管理专家共识，中国肺癌杂志2019年2月第22卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2019, Vol.22, No.2

[6] Takeda M, Okamoto I, Nakagawa K. Pooled safety analysis of EGFR-TKI treatment for EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015;88(1):74-79. doi:10.1016/j.lungcan.2015.01.026

[7] K Z Thein et al. Incidence of cardiac toxicities in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with osimertinib: A combined analysis of two phase III randomized controlled trials https://academic.oup.com/annonc/article/29/suppl_8/mdy292.011/5141672

[8] Melosky B, Hirsh V. Management of common toxicities in metastatic NSCLC related to anti-lung cancer therapies with EGFR-TKIs. Front Oncol, 2014, 4: 238. doi: 10.3389/fonc.2014.00238

[9] Balagula E, Lacouture ME. Dermatologic tox icities of targeted anticancer therapies. J Support Oncol, 2010, 8(4): 149-161. doi: 10.1007/978-1-4419-1225-1_35

[10] 药物价格来源于上海地区DTP药房

[11] 颜建周,等. 一线使用阿法替尼与一线使用奥希替尼治疗表皮生长因子受体常见突变非小细胞肺癌的预算影响. 中国药物经济学. 2020, 15(6): 5-17.