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小细胞肺癌有治愈的可能吗?

发布于2020-12-02免疫治疗

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在平时的工作中,我遇到最多的肿瘤患者中最多的就是肺癌,大概每5位肿瘤患者中就有1位肺癌患者;而在肺癌患者中,大概每7人就有1位是小细胞肺癌。

先说结论:分期很早的小细胞肺癌的确有治愈可能,但遗憾的是,大多数患者发现时都已经是中晚期,预后不好。无论在哪个国家,这都是最凶险的一种肺癌。

01小细胞肺癌是种怎样的病?

先简单讲一下肺这个器官。人一共有两个肺,左边一个右边一个。但实际上两者并不对称,右肺有三个叶,而左肺有两个叶,这跟心脏的位置有关。心脏在靠左的地方,占据了一定的空间,因此不仅人如此,包括阿猫阿狗的肺部,都是左二右三这样的发育结构。

肺是一个呼吸器官,里面最基本的单元就是肺泡,人体内有3-4亿个肺泡,全部展开的话大概有100平方米,可能跟你家面积差不多大。

但肺癌并非一个病,肺癌有几种不同的类型,从大类来说分为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC),前者还包括肺腺癌、肺鳞癌等,这些肺癌类型主要是通过病理判断。

而小细胞肺癌大概占了所有肺癌的15%左右,这也是最凶险的一种肺癌,预后很差,5年生存率只有6%左右。

在美国,每年大概有2.5~3万人患上小细胞肺癌,而几乎所有的小细胞肺癌患者都有(或者曾经有过)重度吸烟。

我们过去总是认为,吸烟会导致肺癌,这句话部分是正确的,吸烟者的肺癌发生率确实远高于不吸烟者,然而不同类型的肺癌与烟草关系差别很大——小细胞肺癌与吸烟密切相关,但肺腺癌的关系就弱很多了。

一个明显的例子是,中国男性的吸烟率是中国女性的22倍,但中国男性的肺癌发病率仅是女性的2倍。在中国有许多肺腺癌女性一生中从未吸烟,这表明二手烟、空气污染和基因等因素,在女性肺癌的发生和演化中也起到了重要作用。

02小细胞肺癌的治疗方式

关于烟草和小细胞肺癌关系,我们后面还会说。我们先说小细胞肺癌的治疗。

根据分期,小细胞肺癌患者会被分为两大类——局限期(Limited stage)和广泛期(Extensive stage)。前者病灶仅局限于胸腔一侧的单个部位,后者患者的病灶已经扩散至全身其他部位了,而广泛期的患者数量占了全体小细胞肺癌的2/3左右。

而小细胞肺癌的治疗也分为两大类——局部治疗(Local treatments)和全身治疗(Systemic treatments)。

局部治疗主要包括手术和放疗,而全身治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

选择哪种治疗方式,和患者的分期密切相关,我们就以手术为例。

和其他类型肺癌患者不同,大约只有5%的小细胞肺癌患者有手术机会,因为大多数患者在确诊时肿瘤已经出现了扩散。2019年的一项研究表明,与非手术疗法相比,早期小细胞肺癌的手术可以提高生存率。

如果没有禁忌症的话,可以说几乎所有的局限期小细胞肺癌患者都可能会用到放化疗,放化疗也是几十年来小细胞肺癌治疗领域的基石。其中最常用的化疗方案是铂类(卡铂或者顺铂)+依托泊苷,这个方案从上世纪80年代起成为了美国小细胞肺癌一线的化疗方案。

而在日本的一项3期研究当中发现,铂类+伊立替康的效果要优于铂类+依托泊苷,不过这个结果在美国的相关试验中未能获得证实,这也提示不同人种对于药物的敏感性存在差异。

然而,小细胞肺癌凶险的一点是——化疗持续有效的时间不长,疾病很快复发,而且大多以化疗耐药的方式出现。


03小细胞肺癌的未来希望


小细胞肺癌进展迅速,传统治疗方法预后不佳,迫使科研人员不断尝试新的治疗方法。

近10年来,小细胞肺癌最大的研究亮点在于免疫治疗领域。

很多患者初次了解免疫疗法,可能是从PD-1开始的。虽然很多人听说过这个疗法,但并不清楚具体的原理,所以咱们先讲讲PD-1的原理。

大家都知道,免疫系统是我们抵抗各种病原体的坚强护盾,而免疫细胞是免疫系统的重要组成。当外界有细菌、病毒这些坏东西入侵身体时,我们的免疫细胞会识别出它们,并且进行攻击。

那么癌细胞也是坏东西,为何我们的免疫细胞不会识别攻击它们呢?因为狡猾的癌细胞会伪装啊。

在我们的免疫细胞T细胞上有一个特殊的受体,而癌细胞表面有一个特殊的配体,两人遇到时会手牵手,就像一对热恋的情侣一样,T细胞就不会去攻击癌细胞了——这也是为什么很多细胞回输疗法疗法实际效果很一般的原因,因为单纯增加免疫细胞数量是没用的。

而当我们通过一种特殊的「药物」砍断这段孽缘,俩人从情侣变为了路人,T细胞就可以识别癌细胞了,进而杀死癌细胞。

而T细胞上面的这个特殊受体就是PD-1,癌细胞的配体是PD-L1,这个「药物」,就是PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂。

因此我们可以发现,这些药物并不是直接杀死癌细胞的,而是让我们被抑制的免疫功能恢复正常,让我们自身的免疫细胞去识别并攻击癌细胞。

在这里,我给大家列举一下国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂。

关于这些药物,网上的相关介绍非常多,这边大家需要注意的一点是,「药物获批上市」和「药物对某种肿瘤获批」是两码事,因为临床试验的范围是一步步扩大,像Keytruda最早获批上市时只适用于黑色素瘤,后来再慢慢扩大至非小细胞肺癌、结直肠癌等疾病。

对于广泛期小细胞肺癌,化疗联合免疫治疗是目前的研究重点,我们就以国内首个上市的PD-L1药物度伐利尤单抗为例简单说说。

在临床试验CASPIAN研究当中,全球23个国家共有805例广泛期小细胞肺癌患者入组。这个临床试验分为三组,2个试验组和1个对照组:度伐利尤单抗+标准化疗(依托泊苷+顺铂或卡铂)度伐利尤单抗+tremelimumab(抗CTL4抗体)+化疗单独化疗(对照组)。

在试验组中,患者接受四周期的化疗。在对照组中,患者最多接受6周期化疗,同时根据情况选择颅内预防性放疗。主要研究终点是总生存期(Overall Survival, OS)。

2019年6月,CASPIAN临床试验达到了OS的主要研究终点,死亡风险降低了27%;而ASCO的数据显示,度伐利尤单抗联合化疗治疗两年后, 10%以上的患者未出现疾病进展且持续接受治疗,而单纯化疗组患者这一比例仅为2.9%。

基于这些临床数据,美国FDA于2020年3月批准度伐利尤单抗可用于广泛期小细胞肺癌一线治疗。

除了度伐利尤单抗以外,其他一些PD-1、PD-L1抑制剂也在治疗小细胞肺癌的临床试验中展现出一定的效果,另外国内外一些使用其他免疫疗法(如CTLA-4)或者靶向治疗的临床试验也在进行。


04如何预防小细胞肺癌

最后,我们想强调一点,对于小细胞肺癌而言,预防的重要性远甚于治疗。

其中最重要的一点就是——戒烟。

根据美国的一项研究,只有2.5%的小细胞肺癌患者从来不吸烟,换句话说,绝大多数小细胞肺癌都与吸烟相关。

如果你的家人现在在吸烟的话,你要尽可能让他戒烟,任何时候戒烟都是有利的,越早戒烟,肺癌的风险就越趋近于不吸烟者。这是戒烟年龄与肺癌风险,纵轴是每十万人中死于肺癌的人数,最下面那条绿线是不吸烟者的,最上面那条红线是持续吸烟者的。

戒烟年龄与肺癌风险变化趋势图

从这张图中可以看出,在40岁之前、甚至50岁之前戒烟的话,因为肺癌去世的可能都会低于一直不戒烟的人。

除了戒烟以外,预防小细胞肺癌的另外一个重要手段就是筛查。小细胞肺癌之所以难治,是因为很多人在发现的时候已经广泛转移了。但如果可以在非常早期就发现,小细胞肺癌是有治愈可能的。

迄今为止,肺癌只有一种有效筛查手段:

低剂量螺旋CT(Low-Dose Computerized Tomography,LDCT)。

顾名思义,LDCT的辐射更小,其辐射剂量只有普通CT的六分之一甚至更低。这个检查在很多大医院都可以做。其他的体检手段,对肺癌来说都不好使。要么纯属噱头,要么错判漏判的概率太高,要么对人体伤害太大。

什么样的人建议做LDCT筛查呢?根据美国疾病预防与控制中心(CDC)的建议,需要符合以下几个条件:

1. 现在还在吸烟或者戒烟至今不到15年;

2. 年龄在55~80岁之间;

3. 重度吸烟史。

啥叫重度吸烟史?美国CDC的定义是大于30包· 年,也就是说如果每天抽1包烟,抽了达到或者超过30年就被称为有重度吸烟史;或者说每天抽2包烟,抽了15年,也达到重度吸烟史的标准了。

根据美国的统计数据,与胸片相比,LDCT降低了 20% 的肺癌死亡率。这也是将LDCT推荐作为肺癌筛查项目的主要依据。

最后,我们总结一下。小细胞肺癌是一种非常凶险的癌症,传统的治疗方法预后往往不佳,目前比较大的研究进展是免疫疗法这一领域。但是对于许多疾病来说,预防都比治疗容易得多,回到这个问题本身,答案其实很明了了,小细胞肺癌的治愈,其实主要就集中在早期患者上。

所以,如果你家里还有人在抽烟,那么请记住这八个字——尽早戒烟,正规筛查。

曾任美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南委员会主席

约翰霍普金斯医学院,医学博士

Lifespan癌症研究所胸部肿瘤科主任

曾在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心任职10年

曾在波士顿的麻省总医院癌症中心任职6年

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