“借药抗癌”是真？这些乳腺癌前沿药物竟也是肺癌良药！

在肺癌当中，HER2作为基因检测必测靶点之一，为很多患者熟知。然而时至今日，尚没有针对该靶点的肺癌靶向药获批。

虽然目前已上市的靶向药中，不乏阿法替尼、达克替尼等可能对HER2靶点有作用的老药，但既往研究当中，始终没有过硬的临床试验证据能证明此类药物的确切疗效。

今天我们要分享的案例主人公，正是一位HER2突变阳性的晚期肺癌患者。在经历了一系列化疗、抗血管治疗后，由于出现耐药，他便开始“借药抗癌”，用已经获批用于乳腺癌的药物进行治疗…

一、患者基本情况介绍

大概一年半以前，冯先生的右胸突然开始隐隐作痛，且长时间不见好，于是他去了医院。

做了一系列检查后，冯先生不幸被诊断为肺腺癌，且其胸膜、淋巴等多处有了转移，还有了不少胸水，医生诊断分期为T1cN3M1a，属于晚期，建议全身药物治疗。

经过基因检测，冯先生检出了HER2突变（p.A775_G776insYVMA）以及TP53突变，但这2个突变当前都没有针对性的靶向药可用。于是冯先生只得开始化疗，具体方案为化疗药（培美曲塞+卡铂）联合抗血管药（贝伐珠单抗）治疗。

大约半年后，冯先生在复查中发现多处肿瘤有增大，肺结节数量增多，且肿瘤标志物也有上升。基于此，医生判断此前方案耐药，很快为他安排了二线治疗——吡咯替尼靶向治疗。

吡咯替尼（Pyrotinib）是一款国产HER2靶向药，目前已经获我国CFDA批准上市，用于治疗HER2突变阳性的晚期或转移性乳腺癌。在CSCO指南中，吡咯替尼被列为乳腺癌一线治疗药物。

由于肺癌中的一部分患者，具有和乳腺癌患者类似的HER2突变，故医学界一直以来都有不少“乳腺癌借药肺癌治疗”的相关研究。

2020年，一项关于吡咯替尼二线及以上治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果发表在国际学术期刊《临床肿瘤学杂志》上。该研究显示，吡咯替尼治疗HER2外显子20突变的IIIB期和IV期非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到了30%，展现出了较好的抗肿瘤活性和安全性。

经过了几个月的吡咯替尼治疗后，冯先生的治疗方案中又加入了贝伐珠单抗。不过复查影像结果显示，他的右肺结节数量又有所增加，且密度略增高；纵膈和肺门部分淋巴结也有所增大，胸腔积液也变多了。

虽然医生表示，从整体来看冯先生的全身病灶仍没有明显变化，但他的心里还是非常忐忑，一直担心病情快速进展；此外，因胸膜转移带来的长期疼痛及胸水问题，也让冯先生迫切希望找到更好的方案。

不久后，冯先生通过盛诺一家预约到了美国一家权威癌症中心临床研究中心的副主席R博士，希望借助远程会诊的方式，让他对自己当前方案进行评估，并且给出清晰的未来治疗方向以及具体的可选方案。

二、专家会诊内容分享

在收到冯先生既往病历资料和各项影像报告后，R博士很快给出了指导意见。

 1.您对患者此前和当前的治疗方案如何评价？

R博士：患者起初使用的培美曲塞+卡铂+贝伐单抗，以及后来的吡咯替尼以及现在的吡咯替尼+贝伐单抗，这些方案我认为都是比较合理的，也都符合患者的疾病范围（转移性肺癌）、突变类型等情况。

根据影像来看，患者目前疾病整体情况比较稳定，因此不必急着更换方案，而应当尽可能榨干当前方案的药效，除非影像检查发现有明显的新发转移灶。

2.患者存在HER2突变，请问是否有其他更好的药物可选？

R博士：Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）可能是患者另一项治疗选择。

虽然目前该药尚未获批用于非小细胞肺癌，也没有太多的数据证实在吡咯替尼后使用DS-8201一定会有效。但在2020年5月，DS-8201已经被FDA授予突破性疗法认证，用于治疗HER2阳性、铂类化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌。

2021年9月，美国Dana-Faber癌症研究所在《新英格兰医学期刊》（NEJM）上发表的研究显示，在名为DESTINY-Lung01的II期临床试验中，在91名入组的HER2阳性非小细胞肺癌患者中，有54.9%的患者对DS-8201有客观反应，这意味着他们的肿瘤被控制住或缩小了。

DS-8201目前尚未在中国上市，如果患者无法获得该药，可以考虑尝试另外一款HER2药物恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab Emtansine，即T-DM1）,该药已获得中国批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌，因此可能更容易获得。

以上这两款药物都属于前沿的ADC药物（抗体药物偶联物），虽然均尚未获批用于肺癌，但按照患者的基因突变类型以及既往吡咯替尼的使用效果来看，存在一定的可能从中受益。

当前吡咯替尼方案耐药后，患者无需再次进行基因检测，可直接尝试上述药物。

另外，如果患者未来需要用到化疗，可以选择吉西他滨，又或者再次尝试培美曲塞+卡铂的联合方案。

3.CAR-T细胞免疫疗法或PD-1免疫疗法值得尝试吗？

R博士：目前没有临床证据支持CAR-T细胞免疫疗法治疗肺癌会有效果。另外患者PD-L1表达为阴性，对疾病的控制率会比较低，因此我建议将PD-1或其他免疫检查点抑制剂（如PD-L1）的使用放到更后面，在没有其他有效率更高的疗法可用时，再考虑尝试。

4.患者胸膜转移该如何更好的控制?

R博士：胸膜转移是目前给患者带来痛苦较大的疾病部位，该部位的治疗也比较具有挑战性。以患者目前病灶的范围来看，使用胸膜放疗治疗疾病是一种可以尝试的方法，同时为了缓解疼痛，可以使用包括羟考酮等麻醉镇痛药，初始剂量一般在2.5mg-5mg，之后根据患者实际耐受程度和治疗效果来调整剂量。

由于胸膜转移常常侵犯神经，患者也可以考虑使用加巴喷丁等药物治疗。

在这之前，我们分享了另外一例HER2阳性的晚期肺腺癌患者会诊案例。在该案例中，患者魏女士虽看起来基因突变与冯先生十分相似，但会诊结果却完全相反。

魏女士虽然也存在HER2突变，却被专家指出其基因突变属于错义突变（p.V777L第20外显子错义突变），而非插入突变，不属于原始驱动基因，因此诸如吡咯替尼、DS-8201、T-DM1等HER2靶向药基本不可能有效。

由此我们可以看到，即便有相同名称的基因突变，在不同的细分情况下，患者的药物选择却可能迥异！在精准医疗时代，想帮助患者得到精准、个性化的治疗方案，绝非易事。

由于不同国家间的药物/方案获批存在明显的时间差，不同医生对于前沿医疗方案的了解和熟悉度也会存在一定差异。也正因此，很多时候患者明明还有其他的治疗选择或前沿药物临床试验机会，却会因为医学信息壁垒导致了不可逆的损失。

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参考来源：

[1]Caicun Zhou et al，Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study.J Clin Oncol.2020 Jul 2;JCO2000297.

[2]Bob T. Li et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2112431.