双特异性抗体JNJ-6372获FDA授予突破性疗法认定！

2020年3月11日，美国强生（Jo hnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司宣布，其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗接受铂类化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变（20ins）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

何谓突破性疗法认定？

“突破性疗法认定”（Breakthrough Therapy Designation)是美国FDA于2012年7月创建，源于《美国食品和药物管理局安全及创新法案》(FDASIA)中制定的部分内容, 旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。

一般来说，申请突破性治疗认定的药物要满足两方面的要求：

一是单独或者与其他药物联合来治疗严重威胁患者生命安全的疾病；

二是在一个或多个重要的临床终点指标上，有充足的临床早期数据证明在研药物与现有治疗方式相比有根本性地突破。

作为继快速通道(Fast track)、加速批准(Accelerated approval)、优先审评(Priority review)之后的又一个新药评审绿色通道，获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

据统计，普通药物评审时间为9-10个月，获突破性疗法认定的药物平均为6.1个月，缩短了1/3左右。
 
EGFR 20外显子插入突变难点何在？

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变，特别是在亚洲人群中高达60%。EGFR常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

EGFR 外显子20突变，除去经典耐药突变T790M可以使用第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥西替尼治疗外，还有外显子20插入突变，这类突变占EGFR突变中的4%-12%，却是EGFR突变中最常见的非敏感突变。EGFR 外显子20插入突变往往对EGFR-TKI耐药，预后更差。然而目前还没有获批的靶向药，标准治疗是传统的细胞毒性化疗。
 
JNJ-6372治疗EGFR 20ins客观缓解率达30%

JNJ-6372由美国强生公司与丹麦Genmab公司联合研发，是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。它能够同时抑制EGFR和cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
 
突破性疗法认定需要初步的临床证据证明，该药物在至少一个具有临床意义的终点上可能比现有疗法带来显著改善。那么JNJ-6372的优势究竟在哪里呢？
 
1、疗效显著

JNJ-6372获突破性疗法认定是基于一项开放标签、多中心的I期临床研究（NCT02609776）的数据支持。该研究在晚期NSCLC成人患者中开展，评估了JNJ-6372单药疗法、JNJ-6372与新型第三代EGFR-TKI拉泽替尼(Lazertinibi)联合用药的疗效、安全性和药代动力学。
 
其研究结果在2019年的ASCO大会上早已公布。该研究共纳入108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，其中58例为EGFR三代药耐药患者，27例为EGFR外显子20插入突变患者，接受JNJ-6372治疗。
 
研究结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。27例EGFR外显子20插入突变患者的总有效率为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼（Poziotinib）耐药患者。
 
进一步对EGFR 20ins患者进行亚组分析，JNJ-6372治疗的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）高达100%！此外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-6372治疗达到了部分缓解（PR）及疾病控制（SD）。
 
如此漂亮的数据给JNJ-6372获突破性疗法认定奠定了坚实的基础，也给难治的EGFR 20ins患者带来了新希望。

值得一提的是，JNJ-372不仅对20ins插入突变能产生30%的部分缓解率（PR），也能有效控制C797S突变、c-MET扩增引起的三代EGFR靶向药耐药病情。针对耐药、罕见突变，JNJ-6372将为肺癌患者带来新的治疗选择。

2、安全性良好

另一方面，JNJ-6372耐受性良好。其中常见的不良反应为输液反应、乏力、血白蛋白减少、头晕、食欲下降等。9%的患者发生3级以上药物相关不良反应，其中只有1例出现4级脂肪酶升高；4%的患者减量；8%的患者因不良反应终止治疗；没有患者因不良反应而死亡。
 
总的来说，JNJ-6372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins，并且耐受性良好。
 
虽然在研药物获得突破性疗法的认定，并不能保证其最终获批上市。但突破性疗法的认定对于推进JNJ-6372在肺癌临床发展和“精准治疗”方面有着重要意义。
 
目前，旨在评估JNJ-6372单药治疗多个基因组突变(如C797S耐药突变或MET扩增)的NSCLC患者的II期临床研究正在进行中。一旦获批，这将是EGFR 20ins患者的首款靶向疗法。