作者：翳安医学部  找药宝典  

作为首个上市的第三代EGFR抑制剂，奥希替尼以二线治疗T790M突变起家，迅速再向EGFR一线前进。继FLAURA研究公布结果之后，EGFR靶向治疗史上的首次PFS及OS双指标显著获益也让奥希替尼打破了EGFR固有的用药格局，登上一线治疗方案的队列，并获得最新NCCN指南推荐作为EGFR突变一线治疗优选推荐。当然，一线使用奥希替尼后续的耐药问题是大家很关注的一点。好药先用，耐药了该怎么办？今天小编给大家分享奥希替尼一线治疗耐药后的机制及解决方案。




01

找出耐药原因，以明确治疗


奥希替尼一线治疗的耐药原因，主要有三类：
①EGFR通路继发性耐药突变：主要包括C797X（C797S为主）、L718Q、L792H等等。
②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。
③病理类型转化：小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。

根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示【1】，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。



值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。比如，奥希替尼一线耐药后患者就不会出现T790M突变，因此所继发的C797X（主要为C797S）突变类型呈单突变，反观奥希替尼二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变，处理起来更加复杂。


02

耐药处理方式


虽然目前尚无针对奥希替尼耐药的单个特效药获批上市，不过根据患者的耐药原因及进展模式，多项研究及个案报道已经摸索出不同耐药机制的应对方法。奥希替尼耐药处理需要个体化治疗，以下为现今多用的处理方案。

1
配合上局部治疗，继续用奥希替尼

对于出现无症状性进展、局限病灶（转移灶≤5个）的脑转移或全身性转移，可以先不考虑更换治疗方案。在继续用奥希替尼的同时，加上局部治疗（比如放疗或手术）以对局部病灶进行针对性加强治疗。这种治疗方案得到了NCCN指南推荐。



2
发现旁路激活，加上相应靶向药

如上述的耐药机制中得出的结论，奥希替尼一线治疗耐药后可能出现多种旁路激活，继发MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。这时，可以在奥希替尼的基础上联合继发性耐药基因对应的靶向药，比如出现MET扩增可用奥希替尼联合MET抑制剂等。

3
EGFR继发性突变的应对

最常见的为C797S突变。对于继发的C797S单突变，可以用一代EGFR-TKI进行治疗，已经有临床案例报道【2】。一78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。



4
化疗

对于耐药机制不明或发生病理类型转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐。

5
穿插其他方案后，“再挑战”奥希替尼

奥希替尼耐药后，可以先穿插其他治疗（如化疗），对耐药肿瘤细胞群进行杀伤后，尝试“再挑战”（rechallenge）奥希替尼。日本一项研究显示，再次使用奥希替尼的ORR（客观缓解率）可以达到33%，中位PFS（无进展生存期）为4.1个月【3】，奥希替尼“再挑战”的疗效与既往该药治疗的疗效有关。

6
参加新药临床试验

肿瘤新药研发激烈，目前已经有不少针对EGFR靶向药耐药的新药步入临床研究阶段，部分药物也公布了初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR/MET双特异抗体）等。因此，对于无标准治疗可选的患者，参加临床试验也是可选方案之一。

参考文献：
1. Suresh S Ramalingam et al. MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST-LINE OSIMERTINIB:
PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY.2018 ESMO Congress
2. Nuria Chic, et al. Successful Treatment with Gefitinib in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer after Acquired
Resistance to Osimertinib.2017
3. Eiki Ichihara et al. Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer.2019