9291是EGFR-TKIs耐药的首选，大部分人9291耐药后会有几种选择：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。

3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼

4、联合阿法替尼

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。

一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合120。9291联合易特后有效的也不再少数。 现在来说说具体理论： AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。

当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。

在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。

了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。 9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联合三代同样敏感，否则，另一种还无解。