靶向治疗时代的到来已经转变几种癌症的治疗。但是，这些药物的药效因为不可避免的获得性耐药的出现而被减弱。在肺癌领域，表皮生长因子突变对EGFR TKI敏感，但是，在治疗1年左右几乎都会出现疾病进展。现在主流的获得性耐药机制认为50%-60%耐药是与基因的二次突变有关，即EGFR T790M突变。

大部分情况下针对TKI-Naive的EGFR突变患者，使用第一代或第二代TKI，大概1年左右会出现获得性耐药。60%案例中，获得性耐药的出现伴随着EGFR T790M突变。T790M野生型患者耐药的机制包括MET和Her2 扩增，表型改变像上皮间质转化（EMT）和向小细胞癌转化，及BRAF和PIK3CA的点突变。第三代TKI耐药已经出现，现有证据表明，在一些情况下，肿瘤细胞获得了EGFR C797S突变。此外，肿瘤组织可能失去了T790M突变。

当前临床需要开发一种针对TKI耐药的治疗策略，主要集中在EGFR T790M靶点。尽管体外实验表明阿法替尼能抑制EGFRT790M突变，但
是要达到抑制的药物剂量，患者会出现严重的皮肤和胃肠道反应，因此在临床上应用受到了限制。有意思的是，阿法替尼与抗EGFR抗体
cetuximab结合对EGFR T790M突变和EGFR T790M野生型的耐药肿瘤组织具有活性。

第三代TKI，像AZD9291和CO-1686，主要针对EGFR T790M突变肿瘤具有潜在的临床治疗效果。这些药物对常见的EGFR敏感突变（像19缺失和L858R）和T790M这类第一代TKI耐药的突变都有潜在活性。最重要的是，不像第一代TKI（厄洛替尼和吉非替尼）和第二代TKI（阿法替尼），AZD9291和rociletinib对EGFR 基因突变（包括T790M）患者治疗效果明显优于EGFR基因野生型患者。对于患者来讲，降低了EGFR野生型患者的皮肤和胃肠道毒性。

最新的针对AZD9291和rociletinib(CO-1686)的早期临床研究结果表明，两种药物针对EGFR T790M突变的患者治疗效果较佳，AZD9291和rociletinib的应答率分别是61%和59%，PFS分别为9.6月和11.3月。阿法替尼与cetuximab联合使用的应答率为32%，PFS为4.8月，上述药物的使用效果明显要优于阿法替尼与cetuximab联合使用的效果。AZD9291和rociletinib用于T790M野生型患者治疗效果相对差一些，应答率分别为21%（中位PFS2.8月）和29%（中位PFS5.6月）。总之，数据表明对于T790M突变患者和一些有潜能的野生型患者使用上述两种TKI，都会有很好的获益。上述数据均来自于使用TKI疾病进展后再使用上述两种TKI的数据，对于原发性患者治疗的效果怎样还未知。

AZD9291和rociletinib主要针对EGFR突变患者，皮肤和胃肠道毒性相对较小。在使用rociletinib后，3级以上的高血糖症发生率占22%。这可能是因为rociletinib的代谢产物抑制了胰岛素样生长受体1（IGFR1）和胰岛素受体。因为IGFR1与EGFR TKI耐药有关，去测定抑制是否存在对评估rociletinib疗效具有很重要的作用。高血糖症可以通过降血糖药物二甲双胍来控制缓解，然而新的问题出现了该类药物的使用是否有抗肿瘤的效果目前还未知。

这类药物的使用也引发了一些问题：
1. 当患者使用第一代TKI或第二代TKI后疾病进展，使用第三代TKI或一线治疗单纯采用TKI会给患者带来获益吗？ 
当前未经过EGFR TKI 治疗的患者使用rociletinib（NCT02186301）与AZD9291（NCT02296125）治疗的头对头的研究正在进行中。

2. 第三代EGFR TKI与其他靶向药物联合使用会改变第三代TKI低毒性的特征吗？
EGFR TKI 耐药出现的一个主要原因是发生类似MET通路的激活。MET通路是EGFR信号通路的旁路途径。针对这些旁路途径的药物可能会提高第三代TKI药效，并且可以克服个别患者异质性耐药。TATTON研究（NCT02143466）中，比较AZD9291与AZD6094（MET抑剂），selumetinib（MEK抑制剂）及免疫检查点抑制剂MED14736的安全性及耐受性。

3. 尽管AZD9291和rociletinib临床研究结果较好，但是也出现了针对AZD9291和rociletinib的耐药。分析那些T790M突变对AZD9291耐药患者的cfDNA，发现1/3病例存在EGFR C797S突变。因为AZD9291会与C797结合发挥药效，C797 突变会妨碍药物与之相结合，从而产生耐药。同时，细胞系研究结果也证实EGFR C797S突变会产生对第三代TKI的耐药。

数据结果表明EGFR T790M与 EGFR C797S结构是顺式结构还是反式结构，会对药物敏感性产生深刻影响。（1）当EGFR T790M和EGFR C797S结构皆为顺式结构，细胞对所有的TKI 耐药，但是，如果他们是反式，细胞对第一代TKI和第三代TKI联合治疗敏感；（2）当EGFR T790M野生型，EGFRC797S突变时，细胞系研究表明这些细胞对第三代TKI耐药，但是对第一代和第二代TKI敏感。

截至到目前，在rociletinib耐药的患者中还未发现EGFR C797S突变。进一步的研究需要去证明是否这就是AZD9291和rociletinib的区别。有接近1/3EGFR T790M突变肿瘤在使用AZD9291或rociletinib产生获得性耐药的同时会失去T790M突变。这可能是与原发肿瘤的异质性有关。大部分EGFR T790M野生型，EGFR C797S野生型患者耐药机制仍需要进一步研究，但是有意思的是这类肿瘤细胞的亚型有向小细胞癌转化趋势。这种表型的变化在使用第一代TKI耐药的患者中也曾经被观察到，研究这种转化发生的频率和其他不常见的机制对第三代TKI耐药得研究具有重要的意义。

AZD9291和rociletinib在EGFR T790M突变肺癌患者治疗中迈出了重要的一步。这些药物的出现延长了患者的生存期，并且比之前的治疗毒性低。这些药物的成功研发为下游药物耐药研究奠定了良好的基础。