奥希替尼耐药后的治疗选择和前沿药物研发进展
奥希替尼是蕞常见的EGFR三代靶向药物，效果非常不错，大多数患者耐受良好，有效时间因人而异，有的还不到1年就可能耐药，有的则可能达到5年甚至更久。不过无论怎样，该药始终会耐药。很多患者都会考虑耐药后怎么办，所以在治疗方案上不知道应该选择一代还是三代，实际上三代已经纳入一线指南，不能因为担心耐药后没有后续治疗方案放弃三代，目前对于中晚期患者直接三代靶向药奥西可以预防脑转，耐药时间也不会比一代序贯三代时间短。
当患者耐药后，我们并不能简单地判断患者的耐药机制是什么，因此也无法直接指导后续用药。患者奥希替尼耐药后，应尽可能进行穿刺活检，以获得比液体活检（血液）更多的重要信息。因为不单单是基因突变可能改变，患者的免疫组化、癌细胞病理类型都可能有变化。
奥希替尼耐药后的基因突变情况并不单一，相反有很多种。患者可能出现包括T790M、C797S、MET、KRAS、RET、HER2或其他多种突变形式，而不同的突变，意味着不同的后续疗法。
在众多耐药机制中，更常见的是C797S突变以及MET突变。
关于C797S突变，当前尚无标准治疗药物上市，在某些临床研究中，有几款前景不错的药物值得期待。比如在丹娜法伯的一项关于BLU-945的临床试验正在进行中，该药在临床前阶段展现出针对EGFR19/EGFR21/T790M/C797S等突变不错的治疗效果，而且还可以通过血脑屏障——这意味着可治疗脑转移。
另外，BLU-701这款在研药物，也在临床前研究中展现出了对C797S不错的疗效，同样也入脑。此外，一款名为EAI-045的药物也正在临床研究中。
虽然以上针对C797S突变的在研药物很多，但很难估计它们蕞终的成功上市时间。一般来说，如果它们的后续研究都一路非常顺利，那么2年内可能有望上市。
 关于奥希替尼耐药后，出现MET突变，或者MET扩增的患者，可以考虑选择奥希替尼联合已经得到FDA批准上市的卡马替尼或特泊替尼
如果耐药突变为RET，那么可以考虑奥希替尼联合LOXO-292。
如果是HER2扩增，那么可以考虑选择DZD9008，或者ADC药物DS-8201。DS-8201是一款前沿ADC（抗体偶联药物），它在乳腺癌HER2阳性患者中的表现非常好。
如果患者奥希替尼耐药后，找不到任何可以靶向治疗的突变，通常应考虑常规化疗，优先选择卡铂联合培美曲塞。不建议携带EGFR突变的肺癌患者尝试免疫治疗，获益效果非常差，当然也不是绝对。（可参考临床研究结果）。
针对EGFR20ins（20插入突变），EGFR20ins一直是肺癌治疗中的难点之一。目前虽然有一些相关药物上市，但有效率并不特别高。另外还有一些前沿药物也正在研发中，EGFR20ins患者应关注一下Amivantamab，这款药可同时针对EGFR和MET两个靶点，在临床试验中，有效率还不错，大约在40%。不过，该药不太容易被患者耐受。临床上，超过50%的患者都会用药后出现输液不良反应。因此，我们在使用该药时，一开始会把药物剂量分散后给患者使用，而非一次输入足额剂量，这样有助于患者耐受。总体来说，大概有10%-20%的患者会出现比较严重的输液不良反应。不过一旦患者撑过了初始的副作用，之后耐受会越来越好。另外一款针对EGFR20ins的靶向药叫TAK-788，该药属于小分子口服靶向药，临床研究显示有效率30%多，但在现实中，我看到该药的有效率其实和爱万妥单抗差不多。由于是口服药，所以TAK-788不会有输液反应，但会导致皮疹、腹泻等靶向治疗常见副作用。这两款EGFR20ins药物虽然治疗数据还不错，但入脑效果都不太理想。一些在研药物的设计，会改善入脑效果。目前在丹娜法伯和其他医院正在参与临床研究的一款前沿药物叫BLU-451，虽然还没有公布相关的治疗数据，但该药有很好的中枢神经渗透性，因此也值得关注。
针对KRAS突变，KRAS突变是肺癌常见突变，其中，半数以上的肺癌KRAS突变都是KRAS G12C。目前，FDA已经批准针对G12C靶点的药物AMG510上市。
还有一款药叫MRTX-489,效果和AMG510比较类似。另外，KRAS突变的患者，临床上使用免疫治疗效果有时也还不错，因此KRAS G12C的靶向药联合免疫治疗或其他药物，也都可能成为未来KRAS突变患者的治疗选择。
针对MET突变，MET基因突变有很多表现形式，比如作为癌症驱动基因的突变，如MET14跳跃突变，又比如MET扩增——很多肿瘤都有低级别扩增，而高级别扩增往往药物疗效很好。还有就是原发携带ALK、EGFR突变的患者，耐药后出现MET突变。目前，MET突变已上市药物，有克唑替尼、卡马替尼、卡博替尼、特泊替尼等等，不过这些药物并不像EGFR靶向药效果那么好，有效持续时长也没那么长，患者的耐受性也弱一些，更容易出现水肿、虚弱、疲劳等副作用。
ROS1突变的患者，在肺癌当中，ROS1突变的患者不太常见。目前此类患者的靶向治疗主要有两款药，其一是克唑替尼，其二是比较新的药物恩曲替尼。
这两款药相比，恩曲替尼的有效率高一些，但克唑替尼也不低，总体来说，两药都有70%-80%左右的有效率。二者的主要差异，在于克唑替尼不能穿透血脑屏障，因此对脑转移没办法；而恩曲替尼则入脑效果良好，更适合脑转移患者。
在副作用方面，克唑替尼多见水肿和其他靶向治疗常见副作用，恩曲替尼毒副作用强一些，可能会出现口腔出现怪味、血象降低、头重脚轻等。
ALK突变三代药物劳拉替尼，可同时靶向ALK和ROS1，因此也可以用来治疗ROS1突变患者。在研药物Repotrectinib是一款同时靶向ALK、ROS1和NTRK融合的多靶点药物，因此也值得关注。在各类肺癌患者中，携带ROS1突变的患者人数虽少，但靶向治疗的效果常常很好，我在临床上曾见过一些患者单单用一个克唑替尼，就能维持7-8年病情稳定。
RET突变的患者，RET突变是一个在甲状腺髓样癌中较为常见的靶点，在肺癌中不太多见。不过针对该靶点，也有可用药。
LOXO-292，该药已获得FDA批准，治疗RET突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌。这个药对肺癌的疗效很不错。BLU-667的口服靶向药也已获批上市，用来治疗晚期RET融合阳性的非小细胞肺癌，该药的有效率也不错，和LOXO-292比较接近。