如何判断靶向药耐药？耐药后怎么办？
 
戴纪刚 主任医师 重庆新桥医院 胸外科

随着靶向药物（TKI）在临床上的广泛使用，许多晚期肺癌患者的病情得到了有效控制，越来越多的临床研究证实：使用靶向药物（TKI）是治疗晚期肺癌有效、安全的方法之一。但我们必需清楚地认识到，靶向治疗并不能根治肺癌，它是一种姑息性的维持治疗，它也像化疗一样会失效，所以我们不得不面对肺癌靶向药（TKI）的耐药问题。
如何判断靶向药物（TKI）耐药？
耐药又称抗药性，指恶性肿瘤细胞对于治疗药物作用的耐受性，TKI耐药性一旦产生，其药物的作用效果就明显降低，如果再继续服用，对治疗病情没有任何好处，还会增加药物治疗的副作用。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。天然性耐药指的是患者本身虽然存在EGFR靶点突变，但由于天然存在KRAS基因突变，导致像易瑞沙和特罗凯一类TKI治疗效果不好，有的患者使用4.5个月即产生耐药。而获得性耐药是在TKI治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，抑制了TKI对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。
其次，当患者产生耐药性时，TKI控制不住肿瘤细胞的生长，会导致肿瘤增大，或者远处转移，此时患者会出现一定的症状：如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽；或者脑转移后病人会头晕，头痛，没有原因的呕吐；骨转移患者变现为疼痛，压迫神经等，这时可以肯定，病人肯定是对TKI产生耐药性了。最好的方法是定期去医院复查，通过肿瘤标志物和CT片子判断TKI是否耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情。
当靶向药（TKI）耐药时，可分为以下几种情况：
（1）缓慢耐药
即肿瘤体积未见减小，肿瘤标志物略有增高。此时只要定期观察，继续服药即可。
（2）局部耐药
即原发灶控制很好，还有缩小迹象，但是远端发生转移，如骨转移，脑转移等，这时TKI还是继续有效，只需要对局部症状进行治疗。
（3）爆发性耐药
即肿瘤体积明显增大，肿瘤标志物上升较快，并伴随局部转移，病人症状加剧等情况，说明TKI没有效果或者药效根部足以控制肿瘤，这时一定要更换治疗方案，最好不要再继续服用之前的TKI了。
如何判断耐药是由什么引起的？
判断耐药的原因唯一的方法就是穿刺活检，并进行病理分型和基因检测，通过耐药基因发现原因，并针对耐药进行处理。如果未进行活检检测，就盲目更换治疗方案，有可能继续无效，以至于耽误治疗时间，加重病情。
靶向药物（TKI）耐药后怎么办？
如果患者确实出现耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术，能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用TKI后出现耐药，50%-60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂。此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。
对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，临床往往推荐易瑞沙、特罗凯、凯美纳等第一代靶向药进行治疗。平均1年左右，患者就会出现耐药，其中，大约50%-60%的患者，耐药后会发生T790M突变。对于经济状况稍好的患者朋友，他们能从新的T790M特异性的靶向药，比如AZD9291中获益。剩下的40%-50%的患者，可以选择标准的含铂两药联合方案，同样能获得一定的疗效，并且毒副作用可耐受(年老体弱的患者，可以考虑培美曲塞等单药的化疗)。
有的肺癌朋友一开始就选择了化疗，过了一段时间后化疗失败。临床医生会根据患者的基因突变情况，推荐其二线选择易瑞沙、特罗凯、凯美纳等第一代靶向药。这类患者如果二线靶向治疗再次失败，往往面临着重新选择治疗方案的难题：如果患者一般状况好，临床上普遍推荐再次化疗或最佳支持治疗，通常试用多西他赛、培美曲赛或含铂两药联合化疗，尤其对于那些靶向治疗，时间已经超过6个月的患者。
还有的患者，前期经历了反复的化疗，一线二线都采用了不同的化疗方案，结果最后疾病继续进展，三线、四线才选择了靶向治疗，这些患者大多能维持的时间不长。靶向治疗失败，患者一般状态评分下降，病情复杂，后续可供选择的方案极为有限。对于这类患者，临床医生会根据患者的个体化情况以及之前使用药物的效果，重新调整治疗方案。
对于三代靶向药 泰瑞莎（AZD9291），常见的耐药原因如下：
（1）MET扩增
MET扩增在一代TKI及三代TKI药物耐药机制中都具有重要地位，MET属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。作为重要的旁路激活路径，MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI类药物的耐药。一代TKI耐药原因有部分是cmet扩增引起的，此时处理方案主要是一代药联合184、 克唑替尼、280等。泰瑞莎耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是INC280等，三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。此外，患者耐药后还可进行化疗。
（2）HER2扩增
ERRB2作为重要的旁路激活路径，同样介导了EGFR一代及三代TKI的耐药。HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼。
（3）KRAS突变
这个突变尚无明显有效靶向药物，不过临床表明用泰瑞莎联合曲美替尼有效率相对较高。另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。
（4）BRAF突变
可以用威罗非尼、达拉非尼或者选择化疗。若患者转化为小细胞肺癌，可以化疗。
（5）C797s 突变
泰瑞莎耐药后出现C797s 突变，但是没有T790M突变，可以吃回一代靶向药。