2020年2月，第三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib，商品名：解码乐）终于在香港正式商业上市，获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。

这个劳拉替尼可不得了，在肺癌靶向药物百花齐放的今天，依然能在还没国内上市的情况下名扬肺癌圈。之所以那么有名，是因为在ALK融合基因突变的患者中，劳拉替尼是第一、二代ALK靶向药物耐药之后的保底药物，也是此类患者赖以生存的最后底牌。这样一种“续命”的抗癌利器在香港上市，对ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者来说，真是一个再好不过的喜讯了！

下面，我们来好好聊聊这个王牌药物~

劳拉替尼靶向“钻石突变”

劳拉替尼是Lorlatinib的暂译名，也常译为洛拉替尼。作为第三代治疗非小细胞肺癌新药，劳拉替尼由美国辉瑞制药有限公司研制，是一种高效、选择性、脑渗透能力强的ALK和ROS1抑制剂。
 
2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为肺癌驱动基因，成为非小细胞肺癌的一个重要靶点。什么叫驱动基因呢？对肿瘤来说，驱动基因是一个非常关键的基因，当这个基因变化之后，会驱使肿瘤细胞活动起来，逐渐发展成恶性肿瘤，所以驱动基因实际上是肿瘤发展的元凶。
 
ALK融合基因是驱动基因中的一种类型，这个基因也被称为“钻石突变”，是一个非常特殊的突变。为什么叫做“钻石突变”呢？

首先，因为ALK突变的概率比较低，85%的肺癌为非小细胞肺癌，其中，仅3%~5%的非小细胞肺癌患者是ALK阳性；
其次，拥有这个突变的患者同时也幸运的，针对ALK突变的靶向药物非常多，并且都能够非常有效的抑制肿瘤，着实让人羡慕不已。

劳拉替尼的两大显著优势

目前，ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案为克唑替尼。作为第一个被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的ALK抑制剂，克唑替尼治疗后客观缓解率可达到60%以上，无进展生存期可达8~10个月。然而，大部分患者在接受克唑替尼治疗不到1年就会发生耐药。
 
色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼作为ALK的第二代抑制剂对40%~50%的克唑替尼耐药患者有效，从而改善了晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床疗效。然而，在接受治疗的一定时间内也会不可避免地发生耐药。
 
对于第二代ALK抑制剂耐药的患者，长期以来都缺乏更有效的治疗手段，直到劳拉替尼的出现。劳拉替尼好，好就好在两点：

1
几乎对所有ALK耐药突变都有效

50%的第二代抑制剂耐药的肿瘤是因为发生了ALK的第二次突变，最常见的是ALK G1202R。既往研究表明，第一、第二代ALK抑制剂对G1202R耐药突变均不敏感，而劳拉替尼具有高选择性，对包括G1202R耐药突变在内的几乎所有ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性。
 
Ⅰ /Ⅱ期临床试验(注册号：NCT01970865)结果显示，劳拉替尼治疗既往接受过ALK抑制剂治疗后耐药患者的客观缓解率为46%，颅内客观缓解率为42%，中位无进展生存期约为9.6个月。

2
良好的血脑通透性，有效控制脑部病灶

患者对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，疾病进展最常见的部位是中枢神经系统。这是为什么呢？原来，克唑替尼的血脑屏障通透性很低，药物在脑部的浓度也很低，没法有效的抑制肿瘤细胞。于是，脑部就成了肿瘤细胞的避难所。
 
因为血脑屏障的存在，中枢神经系统复发转移成了ALK阳性患者治疗的痛点和难点。和克唑替尼不同，劳拉替尼具有良好的血脑通透性，可以很好的通过血脑屏障，更有效地控制脑部病灶。
 
一项研究劳拉替尼对ALK或ROS1阳性进展期非小细胞肺癌患者疗效的Ⅱ期临床试验结果显示，

初治患者的客观缓解率为90%，其中颅内病灶的客观缓解率为67%；
既往接受过克唑替尼患者的客观缓解率为70%，其中颅内病灶的客观缓解率为87%；
接受克唑替尼以外的ALK抑制剂患者的客观缓解率为32%，其中颅内病灶的客观缓解率为56%；
接受2~3种ALK抑制剂患者的客观缓解率为39%，其中颅内病灶的客观缓解率为53%。

这一结果提示劳拉替尼在脑转移患者中的治疗效果显著，且与既往接受治疗的线数无关。
 
同时，劳拉替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者同样具有良好的安全性。与其他ALK抑制剂药物引起消化道不良反应及肝酶升高等常见不良反应不同，劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。

高歌猛进，上市可期

基于上述这些原因，劳拉替尼的上市之路可谓“一帆风顺”：
 
■ 2015年10月，美国食品药品管理局(FDA)授予劳拉替尼罕用药(orphan drug)认定；
 
■ 2017年4月27日，劳拉替尼获得美国食品药品管理局突破性治疗药资格和优先审评的待遇；
 
■ 2018年9月21日，日本医药品医疗器械综合机构(PMDA) 批准该药上市，用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者；
 
■ 2018年11月2日，美国食品药品管理局加速批准劳拉替尼上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后；或阿来替尼/赛瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者。
 
■ 2019年3月，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)批准劳拉替尼上市，用于ALK阳性患者的后线治疗。
 
■2020年2月，劳拉替尼在香港正式商业上市。
 
期待劳拉替尼早日在国内上市~