EGFR驱动基因是目前肺癌最常见的驱动基因之一，特别是在亚洲肺腺癌患者中，约50%-60%的病人存在EGFR突变。EGFR-TKI目前已上市三代药物，为肺癌精准治疗做出了巨大的贡献，但是不可避免出现耐药问题。

在耐药机制方面，以往研究发现50%左右的患者出现T790M突变，另外5%-22%的患者发生MET扩增，这是EGFR-TKI耐药的主要原因。

2020年2月，《柳叶刀?肿瘤》杂志发布了一项多中心、开放标签、Ib期研究的B和D队列中期结果，评估了奥西替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后MET扩增的疗效。

奥西替尼是第三代、不可逆的口服EGFR-TKI，可有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，并已在NSCLC脑转移患者中显示出疗效。

沃利替尼是一个针对MET扩增以及MET14外显子突变的口服高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。

通用名：Volitinib（沃利替尼）

研发代号：AZD6094，HMPL-504

靶点：c-MET

厂家：阿斯利康+和记黄埔医药（上海）

美国首次获批：未获批

中国首次获批：未获批

人群特征

TATTON研究是一项多臂、多中心、开放标签Ib期研究（NCT02143466），共有四个队列（A：剂量爬坡队列；B：剂量扩增队列；C：日本患者剂量扩增队列；D：沃利替尼300mg队列）。本次公布的是TATTON研究B和D队列最新的中期分析结果。

该研究纳入了年龄≥18岁，局部晚期或转移性EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者经EGFR-TKIs治疗后出现疾病进展伴MET扩增。

B队列由三组患者组成：

B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者；

B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；

B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者。

B队列患者接受奥西替尼（每天口服80mg）和沃利替尼（每天口服600mg）。经过方案修订（2018年3月12日）后，体重不超过55kg的患者接受300mg每天一次的剂量。

D队列患者为：既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M突变阴性的患者。接受奥西替尼（每天口服80mg）和沃利替尼（每天口服300mg）。

主要研究终点是安全性和耐受性；次要终点为客观缓解率（ORR）。

临床数据

B队列：共纳入144例患者，其中138例患者接受了奥西替尼和沃利替尼：130例接受奥西替尼80mg+沃利替尼600mg治疗；8例接受奥西替尼80mg+沃利替尼300mg治疗（600mg，n = 130；300mg，n = 8）。

B队列患者分为三个亚组：B1组69例，B2组51例，B3组18例。沃利替尼和奥西替尼的实际平均治疗时间分别为7.1个月和8.5个月。

D队列：纳入42例患者，接受奥西替尼联合沃利替尼300 mg治疗。沃利替尼和奥西替尼的实际平均治疗时间分别为4.9个月和6.1个月。

两个队列（B队列 VS D队列）的客观缓解率（ORR）为48％VS 64％；疾病稳定（SD）为36% VS 28%；疾病进展（PD）为7% VS 3%；中位无进展生存期（PFS）为7.6个月VS 9.1个月；6个月PFS率为53% VS 66%；1年PFS率为30% VS 21%；中位缓解持续时间（DOR）为9.5个月VS 8.0个月。

其中B队列中三个亚组（B1 VS B2 VS B3）的ORR为：30% VS 65% VS 67%；SD为45% VS 24% VS 33%；PD为10% VS 6% VS 0%：中位PFS为：5.4个月 VS 9.0个月 VS 11个月；6个月PFS率为43% VS 58% VS 77%；1年PFS率为18% VS 35% VS 49%；DOR为：7.9个月 VS 9.0个月 VS 12.4个月。

安全性

两个队列（B队列 VS D队列）的患者中发生3级或以上不良反应为57％ VS 38％；发生可能与沃利替尼相关的不良反应为83％ VS 60％；报告了严重不良反应为45％ VS 26％；导致死亡的不良事件比例为4％ VS 5％。

小结

研究显示，奥西替尼联合沃利替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出的可接受安全性和较好的抗肿瘤活性。

对于一/二代EGFR-TKI耐药的患者，多达一半患者检测不出T790M突变，这时除了化疗外几乎没有其他选择，奥西替尼联合沃利替尼可能是一种潜在的治疗选择。