值此第26届全国肿瘤防治宣传周，抗癌路上，你我同心，【CACA肿瘤防治云讲堂】围绕“科技助力，规范诊治”这一主题特别策划系列学术活动。活动特邀云南省肿瘤医院内三科主任毕清教授直播讲解《EGFR突变阳性晚期NSCLC序贯治疗优化》，本场直播截至发稿前共有1.65万次观看，本期将以文字的形式进行分享。

毕清教授

s主任医师、硕士研究生导师

云南省肿瘤医院肿瘤内三科主任

学术任职：

云南省预防医学会肺癌专业委员会副主任委员，云南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第一届副主任委员，云南省预防医学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国肺癌防治联盟云南省分盟常委，中国肺癌防治联盟云南省肿瘤医院肺癌结节诊治分中心常委委员，云南省医师协会《乳腺癌专业委员会》第一届常委，云南省医师协会《肿瘤转化医学分会》第一届委员会常委。

对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最重要的治疗目标是什么？延长无病进展生存（PFS）？延长总生存（OS）？改善健康相关生活质量？提高总反应率（ORR）？还是改善疾病相关症状？

2018年世界肺癌大会(WCLC)上发表了一篇针对肺病专家、肿瘤科、胸外科和呼吸内科专家的调研结果。该调研于2018年4-5月间对4个国家（美国n=100，德国n=70，日本n=70，中国n=70）的310名医生（肺病专家及肿瘤科、胸外科和呼吸内科专家）就EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择进行了线上调研，结果显示，针对“处方酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时最重要的治疗目的”这一问题，按照医生选择的比例由高到低依次是延长OS、提高生活质量、使EGFR突变阳性NSCLC成为慢性病并大幅提高生存率、延长肿瘤再次生长的时间，而绝大部分医生都认为延长OS是处方TKI时最重要的治疗目的。

那么那我们如何提高OS呢？可以从两方面入手：一方面是优化一线治疗方案；另一方面是优化序贯治疗方案。

从优化一线治疗方案来说：

EGFR突变NSCLC人群的一线治疗选择是临床医生比较困扰的问题，因为目前药物较多，选择方案也较多。我们可以选择一代、二代和三代EGFR -TKIs单药治疗或联合方案。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼是最具有代表性的一代EGFR-TKI。第二代EGFR-TKI以阿法替尼和达可替尼为代表，第三代EGFR-TKI中影响力比较大的是奥希替尼。 相比一代EGFR-TKI，已有研究证实二代EGFR靶向药物达可替尼作为一线治疗，总人群、亚洲人群、不同EGFR突变状态，均有OS获益。随访至2017年，达可替尼组中位OS达34.1个月（吉非替尼组26.8个月），较吉非替尼组显著延长7.3个月；2019ESMO公布了随访至2019年时，观察到OS获益更加明显，同时观察到对不同EGFR突变状态，包括EGFR外显子19缺失和EGFR外显子21 L858R突变，达可替尼均有OS获益。

二代EGFR-TKI头对头比较的研究尚缺乏。通过横向比较可以发现，同样是与一代药物吉非替尼对比，达可替尼一线治疗，可显著延长OS达7.1个月，而阿法替尼延长OS仅3.4个月，且无统计学差异。

三代EGFR-TKI与二代-EGFR也尚缺乏直接对比的研究。同样是与一代EGFR-TKI对比，FLAURA研究中，奥希替尼可显著延长总人群OS达6.8个月；ARCHER 1050研究中，达可替尼可显著延长总人群OS达7.1个月，且在亚洲和L858R突变亚组OS均有改善。达可替尼是至今唯一在亚洲亚组有OS获益的EGFR- TKI，可显著延长亚洲人群OS达8.6个月，而FLAURA研究中亚洲人群OS无获益。达可替尼在L858R突变阳性患者中OS较一代延长9.3个月，同样，FLAURA研究中L858R患者OS无获益。总之，二代EGFR靶向药物达可替尼作为一线治疗，总人群OS、亚洲和L858R突变亚组OS均有改善。

相比EGFR TKI单药，已有多项研究证实T+C联合方案可延长OS，但不良反应显著增加；A+T联合方案目前无OS获益证据，且不良反应增加。

小结：

达可替尼和三代EGFR TKI，一线治疗总人群OS较一代均有临床获益；同时达可替尼在亚洲和L858R突变亚组OS也均有改善。一代EGFR TKI一线治疗较化疗显著延长PFS，但未见OS获益。阿法替尼一线治疗较一代EGFR TKI未显著延长OS。T+C方案可延长OS，但不良反应显著增加。A+T方案目前无OS获益证据，且患者耐受性问题不可忽视。

从优化序贯治疗方案来说：

三代EGFR-TKI治疗后耐药机制复杂，后续治疗方案有限。从组织和/或血浆中对奥希替尼二线和一线耐药后确定的耐药机制中看出，无论一线还是二线，奥希替尼治疗后耐药机制复杂，在某些情况下，不同的分子突变可能在同一病人中共存。奥希替尼耐药后，68%的患者接受了化疗，29%接受了含EGFR-TKI方案的治疗，但没有数据支持这种方案，因此这并不能反映临床实际的情况。迄今为止，除了化疗和局部治疗外，没有其他明确的治疗方案可供选择。

二代EGFR-TKI获得性耐药机制与一代相似，主要表现为EGFR 通路出现了获得性突变，最常见的是 T790M 突变；旁路或者下游通路激活如 MET扩增、Her2扩增、BRAF突变等；组织或者表型转化，乳腺癌向小细胞肺癌转化, 上皮细胞向间叶细胞转化。多项研究发现：二代EGFR-TKI耐药患者中约一半以上发生T790M突变。其中，在阿法替尼耐药患者中，48.8%-73.1%会出现 T790M突变；在达可替尼耐药患者中50%以上会出现 T790M突变。且有研究显示：二代药物治疗后，较一代T790M克隆同质性更高，可延迟获得性耐药发生。

对于大多数肺癌患者来说，三代靶向药奥希替尼是T790M突变的“新武器”，发生T790M耐药突变的患者可序贯三代EGFR-TKI治疗。一项回顾性研究纳入111例既往接受过二代EGFR-TKI（阿法替尼）或一代EGFR-TKI治疗后发生T790M突变序贯奥希替尼治疗的患者，二代EGFR-TKI组的客观反应率(RR)和疾病控制率(DCR)显著高于一代EGFR TKI组[82.9％比53.9％（P = 0.0065）；91.4％和71.1％（P = 0.032）]。二代EGFR-TKI组比一代EGFR TKI组有延长中位PFS的趋势（15.6 vs. 8.9个月，P = 0.195）。

小结：

达可替尼耐药后约一半以上发生T790M突变，可序贯三代EGFR-TKI治疗，三代EGFR-TKI耐药复杂，迄今为止，除了化疗和局部治疗外，没有其他明确的治疗方案可供选择。

总结：

基于一代EGFR-TKI、阿法替尼的临床数据，AURA3试验的数据，以及ARCHER 1050中国亚组和FLAURA研究中国人群数据，我们可以推断，若一线接受一代EGFR-TKI和阿法替尼治疗，中位PFS仅可达8.0-13.1个月；若一线接受奥希替尼治疗，中位PFS可达17.8个月，但进展后患者仅能接受化疗/免疫治疗；但若一线接受达可替尼治疗，在PFS达18.4个月后，仍约有60%的患者为T790M，这部分患者可继续接受序贯奥希替尼治疗，使PFS得到进一步的延长。可见，应用达可替尼一线治疗，或可为中国晚期EGFR突变NSCLC患者提供更佳的序贯治疗策略。