以下文章来源于肿瘤论坛 ，作者医者仁心(张波)
 
针对EGFR突变的晚期NSCLC患者，已经有吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼三款一代TKI类药物被推荐一线应用。目前认为，这三款药物的疗效不存在本质差异。确实，从公布的数据来看，三者的PFS均在10-12个月之间，OS在25个月左右。但是，三款药物在短期疗效及安全性方面却各有差异，而这些差异，足够影响临床治疗策略。临床问答第一期，为您带来一代EGFR-TKI那些容易被忽略的差异。(注：由于针对三款药物的研究众多，本篇推送主要依据批准相应药物上市的大型研究进行总结，即吉非替尼的IPASS、NEJ002研究、厄洛替尼的EURTAC、OPTIMAL研究和埃克替尼的CONVINCE、INCREASE研究等，并以少数大样本真实世界研究为依据)。
 
问题一：EGFR-TKI新辅助治疗如何取舍？

新辅助治疗的主要目的是使瘤体短期内快速缩小，从而获得手术机会，因此，短期疗效，即ORR更加重要。奠定埃克替尼一线治疗地位的CONVINCE研究并未展示ORR的数据1，但一项纳入5549例患者埃克替尼上市后IV期研究发现，埃克替尼单药的ORR仅为30%2，今年ASCO报道的一项研究发现，即使埃克替尼与安罗替尼组成双靶向治疗，ORR也仅仅为59%3。而在IPASS和NEJ-002研究中，吉非替尼单药治疗的ORR分别为71.2%和73.7%4-5，在OPTIMAL和EURTAC研究中，厄洛替尼单药的ORR分别为82%和58%6-7。因此，尽管并无三者之间的直接比较，但可以看到，埃克替尼的ORR显著低于另外两款EGFR-TKI。因此，当一代药物用于新辅助治疗时，可能需要避免使用埃克替尼。
 
问题二：药物加量如何取舍？

尽管靶向药物加量并非指南推荐的做法，但这一治疗策略确实可以给部分患者带来获益，因此，在临床广泛应用，尤其在缓慢进展或寡进展患者中较为常见。药物加量治疗首先需要考虑的是药物的安全性。我们知道，药物的推荐剂量是基于I期剂量爬坡的结果，进一步综合患者的疗效、安全性及药代、药动数据后作出的综合判断，通常推荐的给药剂量与患者的最大耐受剂量之间存在一定的剂量窗宽。但是，厄洛替尼这款药物比较特殊，临床常用的150mg，每日一次的给药剂量为该药的最大耐受剂量，因此在最大耐受剂量的基础上增量，可能会存在较大的安全隐患；而埃克替尼这款药物进行剂量爬坡时，75-625mg，每日三次的剂量均有探索，因此存在更大的安全窗，同时INCREASE研究同样发现8，即使给予翻倍剂量(250mg，每日三次)，3度及以上不良反应未出现明显增加。因此，如果进行药物的剂量加量，埃克替尼的安全性更优。
 
三、基线存在肝损的患者，如何取舍？

在我国，由于乙型肝炎、他汀类药物及中草药应用等原因，基线无症状的轻度肝损患者十分常见。而三款靶向药物均具有一定的肝脏毒性，在面对这部分患者时，三款一代EGFR-TKI类药物应当如何选择呢？

IPASS研究中，吉非替尼3度及以上肝功能损害的发生率为9.4%，而在NEJ002研究，这一数据更是达到26.3%；OPTIMAL和EURTAC研究中，厄洛替尼3度及以上肝损发生率仅为4%和2%，CONVINCE研究中，埃克替尼的这一数据仅为4.7%。从上述数据不难看出，吉非替尼发生严重肝损的比例远远高于厄洛替尼和埃克替尼。因此，对于基线存在肝损的患者，应当尽量避免使用吉非替尼。
 
四、皮疹严重的患者，如何选择？

皮疹是EGFR-TKI治疗后的常见不良反应。那么，三款药物的皮疹发生率是否一样呢？继续分析这几项大型研究展示的数据。

在IPASS和NEJ-002研究中，吉非替尼治疗后3度及以上皮疹发生率分别为3.1%和5.3%；CONVINCE研究中，埃克替尼的这一数据为14.8%，在这里有争议的数据是厄洛替尼，两项大型的OPTIMAL和EURTAC研究中，3度及以上的皮疹发生率分别为2%和13%。考虑到吉非替尼在两项大型研究中得到了一致的数据。因此，如果患者因皮疹导致换药，可尽量选择吉非替尼。
 
小结：

笔者认为，对于“个体化”治疗，绝不仅仅是仅针对相应的基因突变选择相应的治疗策略，某些药物的安全性特点及药物代谢动力学特点同样可以影响治疗决策。只有把这些因素综合考虑后，才能给患者拟定量体裁衣式的治疗方案。
 
参考文献：
1. Y K Shiet al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450.
2. Hu XS et al. Lung Cancer.2014 Nov;86(2):207-12.
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5. Maemondo M et al N Engl JMed. 2010 Jun 24;362(25):2380-8.
6. Zhou CC et al. LancetOncol. 2011 Aug;12(8):735-42.
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