国产PD1治疗肺癌效果如何？四大国产PD1肺癌数据汇总！

作者：翳安医学部  


2020年肿瘤治疗最飒的身影中永远缺不了国产PD1的身影，在卡瑞利珠单抗获批了首个肺癌适应症后，国产PD1终于啃下了肺癌这个影响千万国人的大癌种。而艾瑞卡之后，环顾其他国产免疫药物，肺癌成果也已经硕果累累，在免疫兴起不到4年的时间内，国产PD1自研发上市到适应症扩充，步履迅速，以迅雷之势盘占国内免疫临床，与进口免疫药物形成势均力敌局面，可赞可叹。今天就盘点一下目前四大国产PD1肺癌数据。
       为了方便疗效比较，首先列一下目前进口PD1在肺癌获批的疗效数据。







01
卡瑞利珠单抗两块金牌：首个获批实现肺癌国产破冰；靶免联合方案大杀四方！




1. Camel研究：化免联合一线治疗晚期非鳞非小，PFS/OS双获益，国内首个获批，破冰！

CameL研究是一项卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR/ALK突变阴性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗III期研究。该试验在国内共招募了412人，按1:1的比例随机分配进入卡瑞利珠单抗+化疗的联合组或化疗组，旨在评估卡瑞利珠单抗+培美曲塞、卡铂用于治疗未曾接受过化疗的IIIB-Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的临床效果。该研究结果最早由周彩存教授在2019年WCLC上公布。
结果显示：
（1）PFS 方面：卡瑞利珠单抗+化疗组相比单纯化疗组，无进展生存时间明显延长，分别为11.3:8.3月(HR 0.61,p=0.0002)，降低了39%的疾病进展风险，有明确统计学差异。亚组分析各基线人群或可从化免联合中获益。卡瑞利珠单抗+化疗组对比化疗组的ORR之比为60.0%:39.1% (P<0.0001)。


（2）OS方面：化疗组为20.9个月，而卡瑞利珠单抗+化疗组尚未达到，HR 0.72， P=0.0272，降低了27%的死亡风险。


2.卡瑞利珠单药二线治疗化疗进展晚期非小，有效率18.5%，确定国产免疫二线免疫疗效！

免疫用于肺癌始于二线起家，即传统化疗进展后的患者用药。目前国内获批用于二线的是欧狄沃。国产PD1一直未交出自己的答卷。直到2019年WCLC上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC的II期临床研究成果。截至2018年8月1日，共有146例患者接受了卡瑞利珠单抗单药治疗。研究结果显示ITT（意向治疗）人群的ORR（客观缓解率）为18.5%，中位PFS（无进展生存期）为3.2个月，中位OS（总生存期）为19.4个月。亚组分析显示，PD-L1表达与疗效呈正相关；在EGFR突变阳性的患者中未观察到疾病缓解。此外，应答患者具有长久的持续缓解，其中位DoR（缓解持续时间）为15.1个月。吴一龙教授表示，在既往接受过治疗的中国晚期/转移性NSCLC患者中，与二线化疗的既往研究数据相比，卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS上都有所提高。值得注意的是，PD-L1<1%的患者的疗效与二线单药化疗相似，而PD-L1表达越高的患者越能够从卡瑞利珠单抗治疗中得到更大的获益，PD-L1≥25%的患者的ORR、PFS和OS均与一线双药化疗相当。


3.小样本研究打造靶免联合新方案，效果优异！卡瑞利珠+阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌，ORR 76.5%！

免疫的有效率不够高一直是弊病，该如何不增加毒性的情况下适度联合，成为重要话题。在全球各类尝试的情况下，基于抗血管微环境的调节增敏，国产PD1给出了卡瑞联合阿帕替尼的靶免联合新颖方案，获得不错的效果！该研究是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mg IV Q2W+阿帕替尼250mg po qd的联合治疗，主要研究终点为PFS。

结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。主要治疗相关不良反应事件有高血压，皮疹，手足皮肤反应综合征。3级及以上的治疗相关不良反应包括间质性肺炎，高血压，血小板减少症，RCEEP和氨基转移酶升高。当然这是小样本研究，期待III期扩人群的验证。但为不想化疗的肺癌患者人群提供了一个不错的方案选择。


4.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线以上治疗晚期NSCLC，有效率30.8%。

靶免方案一线有数据的同时，二线上也在做了尝试，有效提升了二线的免疫疗效，可用方案。在一项开放，多中心，剂量探索的I/II期研究中，纳入了一线及以上化疗失败的IV期非鳞状NSCLC。给予96例患者卡瑞利珠单抗，200mg,q2w+阿帕替尼250mg,qd。


研究结果：ORR:30.8%,DCR:82.4%.PFS可达到5.9个月，OS尚未达到





5.首个国产挑战小细胞肺癌，卡瑞利珠+阿帕替尼打造SCLC最高二线方案，有效率34%

小细胞肺癌对于免疫的低反应率让肿瘤界头疼，化免联合似乎成为了唯一的突破口。但就在今年4月的AACR大会上，恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液+阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。

研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）;2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。

结果显示，QD组（阿帕替尼每日服用组）的ORR（客观缓解率）为34.0%，DCR（疾病控制率）为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。QD队列（阿帕替尼每日服用组）的中位OS为8.4个月；6个月的OS率为63.3%；12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月；化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。





02
信迪利单抗：肺癌布局全广，数据繁多，获批在即，未来黑马




1.ORIENT-11：化免联合一线治疗晚期非鳞非小，进展风险下调52%，适应症审批受理中

ORIENT-11研究是一项评估达伯舒 (信迪利单抗注射液)或安慰剂联合力比泰 (注射用培美曲塞二钠)和铂类用于一线治疗无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)有效性和安全性的随机、双盲、3 期临床研究。主要研究终点是无进展生存(PFS)。该研究将患者分成两组，一组接受安慰剂联合化疗，另一组在化疗的基础上联合信迪利单抗治疗。

研究结果：信迪利单抗组相比单纯化疗组，达到了8.9个月的mPFS. 8.9月VS 5.0月，HR 0.482，P<0.00001)。疾病进展或死亡风险下降了52%（HR=0.482，P<0.00001）。


2.ORIENT-12研究：化免联合一线治疗晚期鳞癌，适应症审批受理中

ORIENT-12研究是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类用于晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究。主要研究终点是PFS。本研究共入组357例受试者，按照1:1随机入组，分别接受信迪利单抗200mg或安慰剂联合吉西他滨和铂类治疗，每3周给药1次，完成4或6个周期联合治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。研究结果显示，ORR达到64.7%，mPFS达6.5个月。



3. 小样本研究探索靶免联合方案，信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC，显奇效

在一项关于信迪利单抗联合安罗替尼作为晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ib期研究数据。纳入了22例驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性、未经治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，采用信迪利单抗（200mg，q3w）和安罗替尼（12mg/d，连续2周，休息1周），直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。

研究结果：1.ORR及DCR：共计16例患者实现部分缓解（PR），6例患者实现疾病稳定（SD），ORR为72.7%（49.8%，89.3%），DCR高达100%（84.6%，100%）。

2.PFS：至数据截止时间时，6个月的PFS率高达93.8%。


4.首个国产探索肺癌新辅助，MPR率达到40.5%，牛！

研究招募未经治疗、可手术切除的ⅠA~ⅢB期NSCLC患者。入组患者接受两个周期的信迪利单抗新辅助治疗。在开始接受信迪利单抗治疗的第29至43天之内接受手术。根据术后病理诊断重新分期后决定辅助治疗策略。

研究结果：影响学上，40例患者中，8例疗效达部分缓解（PR），28例疾病稳定（SD），客观缓解率和疾病控制率分别为20%（95% CI：9.1%~35.6%）和90%（95% CI：76.3%~97.2%）。对37例接受根治术患者的手术样本进行评估，15例（40.5%；95% CI：24.8%~57.9%）达主要病理学缓解（MPR），原发肿瘤的中位MPR程度为50%（图2A）。其中6例达完全缓解（16.2%；95% CI：6.2%~32.0%）



03
替雷利珠单抗：鳞癌适应症获批在即，后起之秀!




1.RATIONALE-206研究：化免联合一线治疗晚期肺癌，非小和小细胞均可获益

RATIONALE-206是一项Ⅱ期多队列临床研究（NCT03432598），旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性，分为安全性导入和剂量扩展两个阶段。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案，研究设计如图1。

研究结果：截至2019年6月30日，对纳入的所有54例患者进行分析。非鳞癌队列ORR为44%，中位PFS 9个月，中位OS尚未达到；鳞癌-A队列ORR为80%，中位PFS 7个月，中位OS尚未达到；SQ-B队列ORR为67%，中位PFS和OS尚未达到；SCLC队列ORR为77%，中位PFS 6.9个月，中位OS为15.6个月。如图2。


2.III期RATIONALE 307研究：化免联合一线治疗晚期肺鳞癌，数据同样优异！适应症受理中！

307研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（200mg每3周给药）联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期鳞状NSCLC患者的一线治疗的有效性和安全性。纳入307研究的患者均为未经治疗的肺鳞癌晚期患者（IIIB和IV期），无EGFR突变阳性和ALK阳性，18-75岁。360例患者被1:1:1随机分入三组(A、B、C组），接受不同的治疗：A. 替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（PD-1抑制剂+化疗）；n=120 B. 替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（PD-1抑制剂+更好的化疗）；n=119 C. 紫杉醇+卡铂（标准化疗，纯化疗，对照组）；n=121主要研究终点：PFS。

研究结果：
1. 主要研究终点PFS：在中期分析中达到主要研究终点，对比单纯化疗（C组)，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂（A组）和替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂（B组）均显著延长PFS；A组和B组中位PFS都达到7.6个月，高于化疗组的5.5个月；风险比HR分别为0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），这意味着与化疗相比，使用替雷利珠单抗联合化疗方案的A组和B组治疗让患者的疾病进展的风险显著降低了48%和52%。 中位随访时间8.6个月，中位OS仍未达到。

2.次要研究终点ORR与DOR：与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者客观缓解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）；A组和B组患者在治疗后，分别有72.5%和74.8%人获得了客观缓解，说明替雷利珠单抗联合化疗后，有更多的患者出现了肿瘤明显缩小的现象。


3. RATIONALE 102研究：一二线治疗晚期非小，有效率18%！

近日，替雷利珠单抗的一项泛癌种临床研究数据在外网公布。研究是一项多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究(CTR20160872)，在中国16家研究中心开展。研究分为两个阶段，剂量验证阶段（Phase 1）包括确定替雷利珠单抗的RP2D（Ⅱ期临床推荐剂量）和通过两种不同制备工艺和规模生产的替雷利珠单抗的药代动力学（PK）子研究。适应证扩展阶段（Phase 2）共纳入11种不同实体瘤类型队列以评估替雷利珠单抗针对中国晚期实体瘤患者的有效性和安全性。其中第2组队列是PD-L1阳性的NSCLC，第3组是PD-L1阴性的NSCLC，第10组为NPC队列。


截至2018年12月1日，NSCLC队列入组56例，其中64%的NSCLC患者既往接受过二线及以上的治疗，该比例远高于其他PD-(L)1药物研究（CM-017/057均为2L, CM-078 3L比例为9%，OAK 3L比例为25%）；NPC队列入组21例，57%的NPC患者既往接受过二线及以上治疗。结果显示，NSCLC组ORR为18%，DCR为55%，CBR为52%，中位PFS 4.0个月(95% CI 2.1, 8.1)，中位OS未达到，且无论PD-L1表达为阳性还是阴性，均能观察到持续的肿瘤退缩。与既往进口报道的免疫数据类似。
。





04
特瑞普利单抗：奇兵出击，挑战EGFR/ALK突变患者获奇效，填补肺癌重要空白数据！




1.CT18研究：首个化免联合二线挑战EGFR-TKI治疗失败的晚期非小，有效率50%！

这是一项II期，多中心，开放标签，的单臂研究。研究共入组了40例（表1）先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR激活突变患者，接受240mg或360mg固定剂量的特瑞普利单抗（Q3W）联合卡铂和培美曲塞4～6周期，后续接受特瑞普利单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展（PD）或不能耐受毒性。主要研究终点为ORR

研究结果：
1.疗效分析：数据截止2019年7月25日，全组40例患者纳入评估，确认的ORR为50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例患者部分缓解（PR），15例患者疾病稳定（SD；包括1例未确认的PR），疾病控制率（DCR）达87.5%（95%CI：73.2%～95.8%；图2）；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI：4.8个月～10.3个月；图3）。

2.亚组分析：根据PD-L1表达水平进行分层分析：PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达8.3个月；而PD-L1阴性患者，ORR为38.9%，中位PFS达5.7个月。根据患者基因突变类型：EGFR L858R突变患者ORR为58.9%，中位PFS为7.1个月；19Del患者ORR为43.5%，中位PFS为5.1个月。以患者肿瘤突变负荷（TMB）状态前20% 4.6 Muts/Mb为界，TMB≥4.6 Muts/Mb，ORR为50.0%，中位PFS为7.1个月；TMB＜4.6 Muts/Mb，ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月（图3）。尽管PD-L1阳性、EGFR L858R突变或TMB高患者中观察到更好的ORR和/或PFS，但差别没有统计学意义。




















四大国产PD1，各怀绝技，各有奇招，手握早晚期非小和小细胞肺癌多维数据，全面包抄肺癌治疗，而且疗效不逊进口，是中国肿瘤治疗上国产崛起的里程碑，为国药点赞！更为医疗科技进步点赞!