作者：医科院肿瘤医院李峻岭医生 
【前言】 MET基因突变是肺癌少见突变之一，包括MET14跳跃突变（～3%）及MET扩增（～1%）。2020年5月7日，美国FDA基于GEOMETRY mono-1研究结果批准了诺华制药的小分子MET抑制剂Capmatinib（卡帕替尼，INC280，商品名Tabrecta）上市，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。下面我们进一步了解一下Capmatinib这个药物。
【药理作用】MET基因定位于人类7染色体，表达为单次跨膜的受体酪氨酸激酶。其配体HGF通过与MET结合可激活下游信号通路。Capmatinib是一种具有口服活性的，选择性的，ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对MET突变（包括由第14外显子跳跃产生的突变）具有靶向作用，可抑制HGF（肝细胞生长因子）与MET结合导致的或MET扩增导致的MET磷酸化，从而发挥抑制MET介导的下游信号蛋白磷酸化及MET依赖性肿瘤的增殖和生存的作用。


图1 Capmatinib化学结构

【临床研究】

GEOMETRY mono-1（NCT02414139）是一项2期，多队列，多中心研究，评价Capmatinib对于MET外显子14跳跃突变或MET扩增晚期NSCLC的疗效，研究根据MET14突变状态、MET扩增倍数及治疗线数分为多个队列。


图 2 GEOMETRY mono-1 c-MET突变队列4及5b设计



图 3 GEOMETRY mono-1 MET扩增（GCN≥10）队列1a及5a设计

2019-2020年ASCO及AACR，研究者相继这公布了这一研究中c-MET突变患者（队列 4和队列5b）的结果及高MET扩增水平患者（GCN≥10）（队列1a和队列5a）的结果，各队列及疗效如下：
（1）队列4为c-MET突变（任何MET扩增状态均可）经治患者；
（2）队列5b为c-MET突变（任何MET扩增状态均可）初治患者；
（3）队列1a为高MET扩增水平（GCN≥10）不伴有c-MET突变的经治患者；
（4）队列5a为高MET扩增水平（GCN≥10）不伴有c-MET突变的初治患者。
 




【用法用量】根据PDA公布的Capmatinib说明书，建议每天二次，一次400mg，随餐或空腹口服均可。整片吞服，不要碾碎、切割或咀嚼药片。如果漏服或呕吐，不可补服，下次仍按照原间隔时间服药。如果因不良反应需要减量，第一次减量至300mg每天二次，第二次减量至200mg每天二次。如果仍无法耐受200mg每天二次，永久停药。避免同时使用强效和中度CYP3A诱导剂。
【安全性】根据PDA公布的Capmatinib说明书，GEOMETRY mono-1研究中334例接受Capmatinib 400mg每日二次治疗的患者。最常见的不良反应（≥20%）是外周水肿、恶心，疲劳、呕吐、呼吸困难、食欲减退。51%的患者在接受Capmatinib治疗后出现严重不良反应。发生率≥2%的严重不良反应包括呼吸困难（7%）、肺炎（4.8%）、胸腔积液（3.6%）、全身健康状况恶化（3%），呕吐（2.4%）和恶心（2.1%）。1例（0.3%）因肺炎发生致命不良反应。16%的患者因不良反应而永久停药。最常见的导致永久停药的不良反应（≥1%）为外周水肿（1.8%），肺炎（1.8%）和疲劳（1.5%）。54%的患者因不良反应而出现剂量中断。23%的患者因不良反应而减少剂量。未观察到明显的QT间期延长。
【其他】
（1）根据GEOMETRY mono-1研究纳入基线情况，高MET扩增患者多为男性吸烟患者，与MET突变患者多为为女性、不吸烟不同。目前FDA仅批准了Capmatinib在MET14突变患者的应用且已写入最新版NCCN指南。但对于MET扩增患者，目前仅有GCN≥10组数据，且疗效不够理想。
（2）脑转移：研究者在该研究在c-MET突变队列中共有13例患者存在基线脑转移，Capmatini颅内响应率为54%（4例完全缓解，3例部分缓解），12/13患者能够保持颅内稳定，且颅内响应速率与颅外基本一致，整体颅内效果好。但该药物对于高MET扩增脑转移患者疗效暂时未知。
（3）在MET突变队列中提示NGS与RT-PCR在检测MET14跳跃突变的相符率99%。不同alteration导致的MET突变均有很好的响应。目前FDA同时批准了基于NGS的泛瘤种伴随诊断产品FoundationOne CDx作为Capmatinib用于MET14突变患者的配套检测方法。


图4 队列4及5b中不同alteration导致的MET突变对Capmatinib的响应



【相关资料】

[1]Capmatinib FDA版说明书：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213591s000lbl.pdf
[2]2020 ASCO Abstract 9509 Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1 study.
[3]2019  ASCO Abstract 9004 Capmatinib (INC280) in METDex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study.