在精准医疗时代，非小细胞肺癌的治疗仿佛已经被安排的明明白白：有EGFR基因突变，吃EGFR抑制剂—吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼；有ALK基因突变，吃ALK抑制剂—克唑替尼，在不久的将来还有塞瑞替尼和阿来替尼；有ROS1基因突变，也吃克唑替尼。

尽管中国患者可用的药物还没有外国那样丰富，但这只是一个时间问题。无论是从医生还是患者的角度，接受这种非常条理的逻辑当然是容易的，难的是面对复杂的现实选择。

2018年6月，中国上市了第一款免疫治疗药物纳武利尤单抗（Nivolumab），也就过去所谓O药（Opidivo?），用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

先不讨论纳武利尤单抗的定价问题。因为一定会很贵，中国患者的舆论走向对药企定价策略或多或少会产生影响，但这不是本文讨论的重心。

同时，对于那些没有EGFR和ALK 基因突变的患者，目前的标准治疗仍是化疗。纳武利尤单抗的上市为这些患者在化疗失败后提供了一个选项，而这也是其适应症中描述的内容。这部分人群的选择是明确的，也不是本文讨论的重心。

本文对话的是那些有EGFR和ALK 基因突变、却因为各种各样的原因想尝试免疫治疗的患者。

01、EGFR

有EGFR基因突变的患者对有关EGFR的知识已经有所了解，也非常有可能已经知道几乎所有接受EGFR抑制剂治疗的患者最终都会出现耐药。

通常的策略是，非小细胞肺癌的患者经基因检测确认EGFR基因突变后，会首先吃第一、二代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）；如果出现耐药，会检测是否发生T790M突变，如果T790M阳性，可以吃第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）。这样的治疗策略也就让EGFR突变的患者有了几个标签：

EGFR突变阳性患者

有学者针对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，应用PD-1/PD-L1免疫治疗药物还是化疗作为二线治疗的总体生存期进行了对比。结果显示，PD-1/PD-L1免疫治疗药物可以延长无EGFR突变患者的总生存期，但对于EGFR突变的患者，总体生存期与化疗无差异。

考虑到在EGFR抑制剂的临床试验中（针对EGFR突变的患者），EGFR抑制剂是优于化疗的，这个问题的答案是相对清晰的：仅仅是EGFR突变，应用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的价值不大。

EGFR突变伴PD-L1高表达人群

在2018年3月，一项探索免疫治疗在EGFR /ALK基因突变患者中疗效的研究（ATLANTIC）表明：EGFR/ALK突变的患者，当肿瘤PD-L1表达超过25%时会有12.2%的有效率。尽管有另一项研究（BIRCH）也表明PD-L1高表达的EGFR突变患者具有可观有效率（ORR 31%），但现实的情况是，EGFR突变中PD-L1表达高的患者相对较少，大约只有5%。

一方面，应用PD-1/PD-L1免疫治疗药物天然的需要PD-L1有较高的表达水平，另一方面EGFR突变患者中PD-L1表达水平低。这两方面的事实结合在一起，或许就能解释为什么EGFR突变患者的免疫治疗疗效差。

EGFR突变伴T790M阴性

EGFR突变的患者如果是T790M阳性，理论上应该接受奥希替尼治疗。但事实上，不是所有EGFR抑制剂耐药的患者都是T790M阳性。

一项研究探索了纳武利尤单抗（Nivolumab）在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中，EGFR抑制剂耐药进展后，对T790M阳性/阴性患者的疗效。结果提示T790M阴性组患者较T790M阳性组更有可能从免疫治疗中获益，可能是因为T790M阴性患者PD-L1表达水平更高。

由此可见，并非所有的EGFR基因突变的患者都不合适用免疫治疗，通过对PD-L1表达的筛选，或许可能找到合适使用免疫治疗的患者。但也必须要客观的对待免疫治疗这个选项：一方面，现有的EGFR抑制剂满足了大部分的需求，另一方面合适使用免疫治疗的EGFR突变患者比例较小。这种“出力不讨好”的选择，着实需要慎重。

02、ALK

在之前的文章中《基因检测还是要做的，万一是ALK阳性呢？》讲到，ALK基因突变其实算是一种 “黄金突变”。ALK突变的患者比例较小，但其靶向药物抑制时间长、强度大。最新的研究表明，ALK抑制剂阿来替尼能为半数的ALK突变患者带来接近3年的无进展生存期，以及更长的总生存期，让肺癌几近降级成为“慢性病”。

虽然结果是显而易见的，但本着严谨的态度，还是分析一下ALK突变的患者应用免疫治疗的效果。

同样是在ATLANTIC研究中（详见上文），ALK突变患者的PD-L1高表达频率高于EGFR突变患者，但仅在EGFR突变患者中观察到Durvalumab（PD-L1单抗）的有效性。因此，该研究的结果表明PD-L1单抗在ALK突变的患者中作用并不突出。

总体来看，已经有EGFR和ALK突变的患者没有必要尝试免疫治疗。这不是因为免疫治疗不够好，而是因为现有的治疗方案比免疫治疗更合适。

当然，看问题的角度不止一个。跳出“谁更优”的逻辑，剩下的就是价格。虽然奥希替尼和未来将在中国上市的阿来替尼会很贵，但起码是明确有效的。而会同样昂贵的纳武利尤单抗，却未必能对EGFR和ALK突变的患者产生符合其价格的疗效。