2018年ESMO年会报道了厄洛替尼对比化疗新辅助和辅助治疗IIIA-N2期EGFR突变非小细胞肺癌的研究（EMERGING研究）。

研究结果显示手术前应用厄洛替尼客观缓解率54.1%，83.8%的患者可进行手术。术后继续1年厄洛替尼治疗，中位无进展生存期为21.5个月，以上数据均显著优于吉西他滨+顺铂化疗。

然而靶向治疗新辅助/辅助治疗仍然无法治愈早期患者，为什么呢？

早期患者应用靶向治疗的探索

新辅助治疗是指手术前进行的系统性抗癌治疗，目的在于减少肿瘤负荷，提高手术切除率，降低手术后的复发率，提高治愈率。辅助治疗则指手术后进行的系统性抗癌治疗，目的是消灭处于微转移状态的肿瘤细胞，降低复发率，提高治愈率。

过往辅助治疗的主要手段是化疗，能提高约5%的5年无复发生存率，而新辅助化疗由于客观缓解率不高，有可能导致患者化疗期间因疾病进展而无法手术，所以一般不用于可手术患者。

靶向治疗在晚期非小细胞肺癌治疗上取得了巨大成功，那么靶向治疗用于早期可手术的非小细胞肺癌治疗能否优于化疗呢？去年ASCO年会报道吉非替尼用于早期（II-IIIA期）EGFR突变非小细胞肺癌(ADJUVANT研究)，中位无复发生存期28.7个月，显著优于化疗，其中淋巴结状态N2的患者获益最大，总生存期数据未成熟。

靶向困惑：只延缓复发，无法实现治愈

今年ESMO年会报道厄洛替尼用于新辅助/辅助治疗的EMERGING研究，研究纳入72例IIIA-N2期EGFR突变非小细胞肺癌患者，这里的N2是指有较多的淋巴结转移，IIIA-N2期患者手术难度较大，常先在手术前化疗，减少淋巴结转移，提高手术切除率，研究目的是探究相比吉西他滨+顺铂化疗，术前厄洛替尼治疗能否提高手术切除率，进一步改善患者的生存。

入组患者1：1随机分为厄洛替尼组和化疗组，厄洛替尼组患者手术前先接受42天厄洛替尼治疗，手术后则继续1年厄洛替尼治疗，作为对照，化疗组手术接受2周期吉西他滨+顺铂化疗，手术后则再接受2周期化疗。

结果厄洛替尼组客观缓解率54.1%，淋巴结降期率10.88，83.8%（31例）的患者接受了手术，而化疗组的客观缓解率只有34.3%，淋巴结降期率2.9%，68.6%（24例）的患者接受了手术。厄洛替尼新辅助治疗显著降低了患者的术前疾病分期，提高了手术切除率。但厄洛替尼组有3例患者（8.1%）新辅助治疗期间疾病进展。

厄洛替尼组的严重3/4级毒性发生率为0，而化疗组为29.4%。

(EMERGING研究厄洛替尼和化疗新辅助治疗客观缓解率的比较，左侧为肿瘤大小变化的瀑布图)

手术切除率和淋巴结降期率比较，厄洛替尼组有73.0%的患者可以完全切除肿瘤（R0切除），而化疗组为62.9%。

无进展生存期方面，厄洛替尼组的中位无进展生存期达到21.5个月，而化疗组只有11.9个月，但厄洛替尼组与化疗组所有患者在36个月内全部复发或疾病进展，没有患者实现临床治愈。

(EMERGING研究:左侧为无进展生存期曲线，绿色为厄洛替尼组，橙色为化疗组)

可见两组曲线最终粘合归0，两组所有患者在36个月内全部复发或疾病进展，没有患者达到5年（60个月）无复发的临床治愈标准。

 没有患者实现临床治愈的问题同样出现在去年ASCO报道的ADJUVANT研究中，吉非替尼组和化疗组患者全部在50个月内复发。

(ADJUVANT研究：无复发生存期曲线，绿色为吉非替尼组，黄色为化疗组)

可见两条曲线同样最终靠近，所有患者在50个月内复发，没有患者达到5年（60个月）无复发的临床治愈标准。

 新辅助/辅助治疗最重要的目标是临床治愈，即治疗后患者无复发生存时间超过5年。但目前的研究结果显示，新辅助/辅助靶向治疗只是将患者的复发时间延后了约10个月，患者最终会在5年内全部复发。作为对比，同步放化疗后免疫巩固治疗的PACIFIC研究，有很大一部分患者停止Durvalumab治疗后疾病长期不进展。

（PACIFIC研究：无进展生存期曲线，蓝色为Durvlumab组，黄色为安慰剂组）

可以看到Durvalumab组曲线下降很平缓，在末端形成长长的“平台”，40%的患者在39个月时疾病仍然没有进展。即使安慰剂组末端也出现了“平台”，说明同步放化疗有治愈患者的可能，如果加上免疫巩固治疗治愈的可能性更大。

为什么靶向治疗无法实现治愈？

新辅助治疗的疗效评估除了客观缓解率，还有一个重要指标是病理学显著缓解率（MPR），就是说我们检查新辅助治疗后手术切下来的肿瘤样本，如果里面活的肿瘤细胞不多于10%，我们就可以说这个患者达到了病理学显著缓解。

为什么病理学显著缓解那么重要呢？因为这代表新辅助治疗能不能在手术前就灭活大部分肿瘤细胞，过往研究显示新辅助治疗后达到病理学显著缓解的患者总生存期显著延长。

新辅助治疗后活肿瘤细胞≤10%的非小细胞肺癌患者总生存期明显延长。

那么EMERGING研究中厄洛替尼新辅助治疗的MPR是多少呢？只有10.7%，而且没有病理学完全缓解的患者，那说明接近90%的患者接受新辅助厄洛替尼治疗后，肿瘤仍然是“活”的，只要一停药，肿瘤马上就会再次生长，虽然手术切除和术后靶向治疗可以延缓残余肿瘤细胞形成可见肿瘤的时间，但肿瘤终究会复发。

EMERGING研究中厄洛替尼组的MPR为10.7%，而化疗组为0。

为什么新辅助靶向治疗无法灭活肿瘤呢？原因可能是缺乏免疫系统的帮助，EMERGING研究中唯一病理学显著缓解的患者，肿瘤里就是有大量淋巴细胞浸润，但EGFR突变患者大部分肿瘤突变负荷低，免疫源性弱，靶向治疗杀死肿瘤细胞释放的抗原无法引起免疫系统的注意。EGFR突变患者新辅助化疗MPR不高，原因也是一样。

EMERGING研究中唯一病理学显著缓解的患者，无复发生存已经27个月。术后肿瘤样本检查发现，该患者92%的肿瘤细胞灭活，肿瘤内有大量淋巴细胞浸润。

相比新辅助靶向治疗，新辅助免疫治疗的MPR更高，单药PD-1/PD-L1单抗新辅助治疗的MPR在22%-45%，而纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗，MPR更高达80%。

免疫治疗更能激活免疫系统，使大量淋巴细胞浸润肿瘤，攻击肿瘤细胞，在手术前就灭活大部分肿瘤细胞，并形成免疫记忆，长期监控肿瘤，使部分患者长期不会复发，实现临床治愈。但由于肿瘤突变负荷普遍低，EGFR/ALK突变患者目前可能仍然不是新辅助/辅助免疫治疗的获益人群。

（新辅助免疫治疗可增加激活的效应性T细胞浸润肿瘤；ICON指未接受治疗干预的早期非小细胞肺癌肿瘤；NEOSTAR指新辅助纳武利尤单抗增减伊匹木单抗治疗后的肿瘤）

无法治愈也能长期带瘤生存

EMERGING研究和ADJUVANT研究的总生存期仍未成熟，但超越化疗的可能性不小，因为这两个研究实际上相当于将晚期寡转移患者一线靶向治疗有效再局部治疗消融所有病灶的治疗模式应用到早期患者。

今年ASTRO年会报道晚期寡转移患者一线治疗有效的基础上局部治疗消融所有病灶后，中位总生存期显著延长，达到41.2个月，有近50%的患者生存超过60个月（5年），新辅助/辅助靶向治疗能不能实现这样好的生存期数据呢？拭目以待。

总的来说新辅助/辅助靶向治疗相比化疗可以显著延缓EGFR突变患者复发，而且毒副作用显著低于化疗。即使靶向治疗无法治愈肺癌，但是只要证实显著延长总生存期，就意味着肺癌对早期EGFR患者来说，可能就跟高血压、糖尿病一样，即使无法治愈，只要控制得当也不会影响寿命。