▎导读：恶性肿瘤骨转移所带来骨痛、骨损伤应如何应对？广泛应用于恶性肿瘤骨转移的双磷酸盐，它的三代药物都各有何千秋？

骨痛、骨损伤等骨相关事件是恶性肿瘤骨转移常见并发症，严重影响患者生活质量，其中前列腺癌骨转移发生率高达85%-100%，乳腺癌骨转移发生率65-75%，肺癌骨转移发生率30-40%，肾癌骨转移发生率20-25%。

在诸多恶性肿瘤骨转移治疗中，值得一提的是得到广泛应用的双膦酸盐的第一代“氯膦酸二钠”、第二代“帕米膦酸二钠”及第三代“伊班膦酸和唑来膦酸”，那么这一代又一代的双膦酸盐又有什么共性和个性呢？

共性篇

1.作用机制

双膦酸盐与在骨吸收活跃处的骨矿化基质结合，随后通过细胞吞饮作用被破骨细胞吸收，形成ATP类似物，激活半胱天冬酶，导致破骨细胞凋亡，抑制骨质的溶解吸收，改善骨质疏松和恶性肿瘤转移所致的骨质破坏。

2.适应症

1）骨转移引起的高钙血症、骨痛;

2）ECT异常,X线或C T、MRI证实骨转移;

3）ECT异常,X线正常,但C T或MRI显示骨破坏;

4）无骨痛症状,但影像学诊断为骨破坏。

但有以下几种情况，不推荐使用双膦酸盐:

1）ECT异常,X线正常,CT或MRI也未显示骨破坏;

2）存在骨转移风险(LDH或ALP增高)的患者。

3.停药指征

1）用药过程中检测到与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应;

2）治疗过程中出现肿瘤恶化,或出现其脏器转移并危及患者生命; 

3） 继续用药不能获益。

个性篇

1.抗骨溶解效力

双膦酸盐其中一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质(羟磷灰石)高度亲和,另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同，以氯膦酸二钠为参比，各代结构特点及抗骨溶解效力见下表：

结构
代表药
抗骨溶解效力
一代不含氮双膦酸盐
氯膦酸二钠
1
二代含氮双膦酸盐
帕米膦酸二钠
10
三代异环型含氮双膦酸盐
伊班膦酸
1000

唑来膦酸
2000

2.用法用量

第一代双膦酸盐药物(氯膦酸)和第二代双膦酸盐药物(帕米膦酸二钠)能改善肿瘤骨转移患者疼痛、 控制病情、预防骨转移的并发症和提高患者生活质量方面。第三代双膦酸盐药物伊班膦酸、唑来膦酸在此基础上,还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症, 增加骨质密度,减少骨代谢紊乱。

对于骨转移伴严重疼痛的患者,伊班膦酸负荷剂量可快速缓解肿瘤骨转移患者的 疼痛。双膦酸盐治疗骨转移的剂量和给药方案见下表：

其中氯膦酸二钠口服剂型在服用时，必须空腹用水送服，不能与牛奶、含钙食物同服，以免影响骨磷吸收，而且在服药2h内不得进食。

3.用药监护

用药前监测患者血清电解质水平 ,重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐和镁等指标;用药期间应定期(3个-6个月)监测血钙及肾功能。

对少数患者长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险(由高到低为唑来膦酸 、帕米膦酸二钠 、伊班膦酸),应在用药前进行口腔检查,并进行适当的预防性治疗;用药期间应注意口腔卫生 ,尽量避免包括拔牙在内的口腔手术;如出现牙龈肿痛应停用,必要时下颌骨摄片评估风险。

静脉应用时需注意急性期反应,发生率由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸二钠、伊班膦酸,可预防性或治疗性使用镇痛药缓解,无需停药。

4.剂量调整

由于静脉应用双膦酸盐类药物可导致肾损害，所有静脉应用双膦酸盐的患者均

需进行肾功能监测，当血肌酐异常时，除口服剂型氯膦酸二钠不需调整剂量外，其他均需调整剂量。

1）氯膦酸二钠剂量调整方法：

2）帕米膦酸二钠剂量调整方法：

若在治疗中出现肾功恶化，应停药直至肌酐水平回至基线值的10%以内。在临床试验中，肾功能恶化定义如下：若肌酐水平基线正常，上升0.5mg/dl；基线值异常，上升1.0ml/dl。轻度(肌酐清除率61-90ml/分钟)或中度(肌酐清除率30-60ml/分钟)肾功能不全患者不需调整剂量，只要输注速度不超过90mg/4小时(约20-22mg/小时)。

3）伊班膦酸剂量调整方法：

4）唑来膦酸剂量调整方法：

如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg唑来膦酸的用药方法可以使危险性降低了，但是病人的肾功能减退症状仍然会发生。在治疗期间若有证据证明病人出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10％以内的时候，才可以考虑重新用药。

后记
在使用药物治疗骨转移的同时，还应建议患者采取可降低骨质丢失的生活方式：

饮食方面：无高钙血症的患者建议进食高钙食物（如乳制品、绿叶蔬菜）或补充钙剂，每天摄入约1200mg，在补钙的同时，可每天日晒15-30min、进食富含维生素D的食物（如富含脂类的鱼、油、肝脏和谷类）补充维生素D的摄入量或直接补充维生素D（400-800IU/d）；

加强锻炼：可根据患者的健康状态和年龄，选择适当的负重性体力锻炼，以增强骨骼和肌肉的强度。

改变不良生活习惯：如戒烟、降低饮酒量以及避免咖啡因摄入等。