文|菠萝 吴一龙

今天非常有幸和吴一龙教授合作。他是我非常敬佩的的一位专家，中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长、广东省人民医院肿瘤学教授，被誉为“中国肺癌临床研究第一人”，发表过300余篇学术论文，包括顶尖的《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学》等。

什么是肺癌的免疫治疗？

从100多年前的“科利毒素”开始，免疫治疗已经有很长历史，形式也是多种多样。最广义来说，任何能影响免疫系统功能的疗法都是免疫治疗。目前发现化疗，放疗，靶向药物，其实都能影响免疫系统。

由于“免疫疗法”概念的兴起，现在社会上乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法，给患者带来极大困惑：

肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢？

大家现在谈的免疫治疗，分为两大类：

1：主动免疫。药物作用于免疫系统本身，增强患者自身抗肿瘤免疫能力。免疫检验点抑制剂，比如PD1抑制剂，PDL1抑制剂，属于这一类。

2：被动免疫。疗法以免疫机制为基础，但并不直接激活患者自身免疫系统。外源输入免疫细胞的疗法，比如CAR-T，TCR-T等，属于这一类。

主动免疫和被动免疫都有成功的案例，也都有很多的研究。

目前，被动免疫对肺癌还没什么办法。无论给患者输入什么样的免疫细胞，都还没有客观证明能有效控制肿瘤。

因此，谈起肺癌的免疫治疗，目前就是指主动免疫疗法。再具体点，就是免疫检验点抑制剂（PD1，PDL1，CTLA4抑制剂等）。

EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法么？

肺癌不是一类疾病，而是很多亚型的组合，它们有着不同的细胞特性，不同的基因突变，不同的推荐治疗方式。

从药物使用层面，EGFR突变患者很多其它患者幸运，因为他们多数适合使用靶向药物，比如易瑞沙，效果不错。免疫疗法的出现，给以往不适用靶向药物的肺癌患者带来了新的希望。

但正在使用靶向药物的EGFR突变患者也想知道：我们应该用免疫疗法么？

目前的答案是“不推荐”。

根据目前已有的研究数据，无论是PD1抑制剂还是PDL1抑制剂，免疫治疗在EGFR突变患者中效果不佳，患者并无显著获益。

（摘自第十四届中国肺癌高峰论坛，吴一龙教授演讲稿）

目前免疫疗法应用的最大挑战？

主要是如何有效筛选出能够从免疫治疗获益的人群。

癌症治疗必须以患者为中心，关注治疗的整体价值，关注治疗的效价比，避免过度治疗。

无论欧美还是中国，目前免疫疗法只对一小部分肺癌患者有效，整体有效率不到20%。由于免疫疗法非常昂贵，如何避免80%无法从中受益的患者浪费金钱和时间，是政府，医生，患者都面临的巨大挑战。

为此，有两方面必须大力投入和发展：

1：开发有效的“疗效预测标志物”。目前最常用的预测指标是PD-L1蛋白的表达，很多研究发现PD-L1表达高的肿瘤，对现有免疫疗法响应率较高，可以从20%提高到50%左右。但这一个标志物是不够的，因为有PD-L1阳性肿瘤不响应免疫疗法，也有PD-L1阴性肿瘤响应。

2：发展肿瘤药物治疗的“价值评分系统”。对患者的治疗，不止要考虑疗效，还要考虑患者经济能力、个人意愿、医疗保险覆盖情况等。只有聚焦治疗的综合价值，才能为患者提供“最适治疗”。

整体目标，是通过开发新的预测标志物，选择最可能从免疫疗法受益的患者，更好地实现肿瘤治疗整体价值策略。

免疫疗法有毒副作用么？

“是药三分毒”，这句话对免疫疗法依然适用。大家多关注免疫疗法的效果，忽略了它的安全性问题。诚然，免疫疗法的副作用相对比较小，但不代表没有，对于某些患者，可能非常严重。

它能发生在身体各个部位，包括肺炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲状腺异常等，还包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征等。在临床试验中，甚至有人因为副作用而去世。

随着免疫疗法的广泛使用，另一个意想不到的副作用开始浮出水面：小部分患者接受免疫治疗后，肿瘤不仅没缩小，还出现了加速进展，肿瘤生长速度达到治疗前的两倍以上！

生物体非常复杂，对免疫疗法的毒副作用才刚刚开始了解。这给医生和患者都敲响了警钟：免疫疗法能帮助很多人，但它不是所有人的救命稻草。

因此，大家不能盲目尝试免疫疗法，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者，年龄大于65岁的患者，要尤其小心，随时监控毒副作用。

免疫疗法也会出现耐药么？

和靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命的奇迹。

很多人因此误解，免疫疗法不会出现耐药性。

这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题，是研究的最前沿热点。

和靶向药物很类似，免疫治疗的耐药也可以分两大类：

1：原发性耐药。肿瘤对免疫疗法毫无反应，甚至变的更糟糕。这就像没有EGFR突变的肺癌，使用EGFR靶向药物易瑞沙毫无效果。

2：获得性耐药。肿瘤本来响应免疫疗法，但一段时间后，由于肿瘤细胞发生改变，再次躲避免疫系统追杀，出现复发。这就像很多EGFR突变患者使用易瑞沙，开始效果非常好，但1年左右，会由于出现新的T790M突变而耐药。

对抗这两种耐药，策略是不同的。

对原发性耐药，需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制，实现精准医疗。目前的PD1抑制剂只对小部分患者有效，说明多数肺癌使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到，就能给这些患者带来新的药物。就像当年从一些使用易瑞沙无效的患者中，发现携带另一种ALK基因突变，从而开发了ALK靶向药物，给这些“易瑞沙耐药”患者带来了福音。

对获得性耐药，则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应，说明走对路了，但癌细胞是进化大师，会想方设法改变自己，适用新环境，包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击，才能开发出新的药物，或者新的组合疗法。

和癌症对抗，就是一场猫抓老鼠的游戏。

小结：


（2017第十四届中国肺癌高峰论坛，肺癌免疫治疗专家共识）

免疫疗法的发展呈“燎原之势”，给患者带来新的希望，但目前临床医生及患者均对肺癌免疫治疗概念存在一定程度的误解与误用。

免疫治疗作为一项近年来新兴的疗法，其在临床实践中仍存在诸多“未解之谜”。国内有十几项肺癌免疫治疗相关的研究正在进行，将为临床和科研提供出有力的数据。

希望随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，大家能一起解开更多的免疫治疗的“谜题”，制定相关指南，规范临床，真正的惠及患者。

参考文献：

1：吴一龙，“免疫治疗：混沌、曙光、探索”，第十四届中国肺癌高峰论坛，2017

2：叶译楚，《中国医学论坛报》，2017

3：Primary, Adaptive, andAcquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723.

4：Immune checkpoint inhibitorsin clinical practice: update on management of immune-related toxicities, Transl LungCancer Res. 2015 Oct; 4(5): 560–575.

Robin Morella