PD-1抗体的出现推动了肿瘤药物治疗的进步，但是并不是每个患者在接受PD-1免疫治疗后都能有效预后，对于那些无效的患者，应该咋办？

从 2014 年上市，PD- 1 抗体就一直被称为“抗癌神药”，屡屡登上国内外各大媒体的头条，甚至美国前总统卡特都为它代言。究其原因，更多的可能是 PD- 1 这个药物给了很多无药可用的晚期患者一个希望——一份可能治愈的希望。

2015 年 12 月 6 日，美国第 39 届总统吉米·卡特发表声明，没有发现新的癌细胞！

但是，各种大规模的临床数据显示：PD- 1 抗体对大部分实体瘤的有效率只有 20%，意味着只有 20% 的患者用药之后肿瘤会缩小。所以，依然还有不少人用药之后肿瘤继续长大。对于这些无效的患者，应该咋办？难道这些患者就注定和免疫治疗无缘了吗？

其实，国外的科学家和医生们早就开始了这方面的探索，最早可能从 2010 年就开始了，最近也陆续有些数据发表，今天我们来扒一扒，或许有些感悟。

看数据之前，大家可以想一个事情：早在 2006 年，陈列平教授就组织了最早的 PD- 1 抗体的临床试验，2010 年国外的科学家可能已经开始研究 PD- 1 无效之后的后续治疗方案。

恶黑：PD- 1 无效，考虑 CTLA-4

一个德国和美国的研究小组最近发表了一些临床调查数据 [1]，他们跟踪了一批 PD- 1 抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗： A 组 47 位患者 PD- 1 治疗失败之后使用 CTLA- 4 抗体 Yervoy，有效率 16%，疾病控制率 42%，一年生存率 54%；B 组 37 位患者 PD- 1 治疗治疗失败之后使用 CTLA- 4 抗体 Yervoy 联合 PD- 1 抗体 Opdivo，有效率 21%，疾病控制率 33%，一年生存率 55%。

值得注意的是，AB 组患者的情况都比较危重：A 组有 21 位患者有脑转移；B 组有 12 位患者有脑转移。脑转移对于任何一个肿瘤患者来说，都是比较危险的，更不要说恶黑这种进展非常快的肿瘤了。另外，A 组和 B 组分别有 3 位和 5 位脉络膜黑色素瘤患者，这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面，一般认为不适合 PD- 1 抗体治疗。

不少患者可能都知道，对于恶黑来说，CTLA- 4 抗体 Yervoy 也是一个可选的药物，三期临床数据显示：Yervoy 作为一线药物，对恶黑患者的有效率是 16%，控制率是 41%，就是副作用有点大，动不动就皮疹拉肚子。

很有意思的是，A 组患者的数据和 Yervoy 的三期数据很像，提示先使用 PD- 1 抗体或许不会影响后续使用 Yervoy 的效果。

2016 年的国际黑色素瘤年会也公布了一种有意思的数据：97 位 PD- 1 抗体 Keytruda 治疗失败的患者继续使用 Yervoy 治疗，有效率 13%，疾病控制率 45%。有效率比 Yervoy 作为一线用药 19% 略低，但是疾病控制率差不多。

所以，对于恶黑患者来说：如果这个大名鼎鼎的抗癌神药 PD- 1 抗体无效，或许可以考虑试试 CTLA- 4 抗体 Yervoy，而且看起来单药 Yervoy 就够了。

膀胱癌：PD- 1 无效，考虑联合

最近召开的 GU 年会，念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Margaret K 公布了一组很有意思的数据：8 位膀胱癌患者接受 PD- 1 抗体 Opdivo 治疗后无效，继续使用 Opdivo 联合 CTLA- 4 抗体 Yervoy 治疗，经过评估 5 位患者可以从这个联合治疗方案中获益。

我们之前报道过这种联合治疗的具体数据，可以参考这篇文章：神药 PD- 1 无效？试一试联合治疗！

随着更多的临床数据的公布，相信患者可以有更科学的选择。不过，对于肺癌、肝癌和胃癌等其他肿瘤，目前还没有 PD- 1 抗体无效之后是否适合免疫治疗的报道，我们会继续关注着。


参考资料：

[1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55.

[2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier L, Schachter J, et al. Outcomes in patients (pts) treated with ipilimumab (ipi) after pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-006. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30(1):118.