转载：百家号
免疫疗法是近年来癌症治疗领域最鼓舞人心的重大突破。在许多癌症药物研究看似碰壁的时候，这一疗法开始腾飞。许多传统化疗药物，对于只剩几个月甚至几周生存期的晚期癌症患者而言，基本没什么效果。然而，致力于免疫疗法研究的科学家们却从完全不一样的角度入手，通过激发机体自身的防御机制来对抗体内的癌细胞，并取得显著成效。

不过，癌症免疫疗法在过去很长一段时间里，仅仅停留于构想中。数十年来，大型药企对此并不感兴趣，因为其他药物看起来更有确切的获利空间。而如今，免疫疗法的研究已经取得显著突破，成为抗癌领域倍受瞩目的焦点，也吸引了众多医药巨头加入对该市场的争夺。

PD1免疫疗法缘何而来？

我们的机体本身就有一套防御系统，而T细胞扮演了“防御卫士”的角色，可以识别外来“入侵者”并加以消灭。然而狡猾的癌细胞却有一套“秘密接头”机制，可以躲过T细胞，进而肆无忌惮地扩张。



那么，癌细胞是如何骗过T细胞的呢？

研究人员发现T细胞表面有一个重要的“接头”分子，他们把它称为“程序性死亡受体-1”或PD1，正常状态下，它都能明辨“敌我”，但当癌细胞表面出现“PD-L1”的时候，情况就变了。 PD-L1蛋白正是PD1的配体，它们俩一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，让其无法识别癌细胞，并且使T细胞自身增殖减少或凋亡，有效解除机体的免疫反应，因此癌细胞可以毫不费力就“登堂入室”。值得一提的是，许多癌细胞表面都存在这种PD-L1蛋白，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。于是，科学家们开始思索“如果能阻止PD1与PD-L1结合，或许就能帮助T细胞恢复活性，正常识别癌细胞的威胁，进而全力攻击癌细胞。”

PD1免疫疗法如何起效？

自2006启动首个“涉及PD1分子”的临床试验以来，科研人员历经艰辛，终于在2014年成功推出史无前例的两种“PD1抑制剂”，分别是：由小野制药（Ono）和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）联合研发的Opdivo（Nivolumab），和由默沙东（Merck Sharp & Dohme，MSD）研发的Keytruda（Pembrolizumab）。

人体免疫调节过程其实相当的复杂，而这类 “PD1抑制剂”所起的主要作用，就是阻断PD1与PD-L1的连接，从而帮助T细胞恢复活性，识别和摧毁癌细胞。（下方图示）



目前，Opdivo和Keytruda作为全球最先上市的两种PD-1免疫抑制剂，同时获得了2015年美国盖伦奖（Prix Galien Award）的最佳生物技术产品奖。它们主要用于一线治疗既往已接受治疗的晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤或转移性（鳞癌和非鳞癌）非小细胞肺癌患者，两者的适应症区别在于治疗肺癌方面，Keytruda仅限用于PD-L1表达阳性的患者，而Opdivo没有PD-L1表达限制，因此在肺癌药物市场的前景更为广阔。

那么，这类“PD1抑制剂”能有效控制癌症多久？目前免疫疗法药物使用的时间还没有足够长，所以还不能定论它们在生存率上会有多大影响。不过，这个领域的主要贡献者约翰霍普金斯大学医学院和Sidney Kimmel综合癌症中心的Suzanne Topalian指出：“一些患者开始治疗时，他们的预期寿命以月计算，但是今天他们依然活着。现在这些药物在一线治疗方案中显示出活性，它们可以取代或成为常规化疗和激酶抑制剂的一种辅助治疗。”

免疫疗法在各类癌症领域都有着相当广阔的潜在应用前景，它带来的最大希望就是它可以教会人体免疫系统识别和破坏癌细胞，并持续这么做，从而有望控制住癌症。