对于肿瘤患者而来说，耐药是一个永恒的话题。近几年，国内肿瘤治疗紧跟世界脚步，随着第一代、第二代靶向药物的强势上市，为国内众多患者带来了新的希望。

随着第三代靶向药物为EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者带来新希望的同时，其引起的耐药问题也逐渐显现出来。临床试验中发现的第三代靶向药物耐药机制主要包括新发突变（EGFR-C797S）、旁路激活（MET扩增、HER2扩增以及RAS突变）和组织学转化等。针对这些耐药突变目前没有有效的药物，急需第四代EGFR-TKIs的出现。

近日，科研界终于报出了“第四代靶向药物”JBJ-04-125-02实验结果，该药经过多次改良，除了可以克制第三代靶向药物耐药所产生的C797S突变外，与第三代靶向药物联用还能起到增效的作用。

第四代新药的前世今生

早在2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。该靶向药叫EAI045，针对一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用三代靶向药耐药且有C797S突变的病人。

C797S是三代药奥希替尼耐药后的重要原因，C797S的出现可以使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。

Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂，即EAI045，由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点，因此“四代靶向药”的变构抑制剂就起到疗效。不过，临床前研究表明EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效，基于两者联用的不良反应较大，临床试验未能成功开展。

近期，该团队在EAI045基础上研发了单药就对EGFR突变（包括C797S）有效的新型变构抑制剂，名为JBJ-02-112-05，疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化，形成了JBJ-04-125-02。

新药在生化分析中对T790M/L858R激酶展现了很好的抑制能力，IC50（杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度）比改造前的两种药EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。

四代新药的单药疗效：抑制L858R、T790M及C797S的活性

01
改良后，抑制EGFR突变总体能力得到提升

多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S的抑制能力最强。

02
C797S抑制能力出类拔萃，不依赖于西妥昔单抗

进一步的小鼠体内实验发现，分别用载体（n=5），100mg/kg的JBJ-02-112-05（n=3）及50mg/kg的JBJ-04-125-02（n=5）治疗4周及15周后后，发现JBJ-04-125-02对C797S模型小鼠的疗效明显最佳，如下图可以看到肿瘤体积改变的差距比较大，优势非常明显。

值得注意的是，该药对C797S的抑制并不依赖于西妥昔单抗的作用，与既往我们所知的布加替尼+西妥昔单抗及EAI045+西妥昔单抗相比，JBJ-04-125-02单药便能克服C797S突变性耐药，是个新突破。

四代药和奥希替尼联合治疗：增效又能克制耐药

01
奥希替尼的加用对JBJ-04-125-02有增敏效果

我们知道，EGFR下游信号通路的激活（如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等）是EGFR-TKI耐药的一大原因，能抑制通路激活便能防治耐药。Pasi A. Janne教授团队发现JBJ-04-125-02及奥希替尼都具备抑制下游激活的能力，两者对不同通路的抑制能力又有所差别。那么，两者联用是不是能有神奇的效果？

研究团队惊讶发现，基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构，两者同用还能形成双药同时共结合（co-bind）的一种情况，并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合，起到增敏效果！结果非常喜人。

02
双药联用疗效明显优于单药

经过多次研究发现（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强（同效果的所需浓度最低）。
实验也发现，联合治疗的疗效更佳，能更有效的减小大鼠肿瘤体积。

03
联用方案可延长PFS及OS？

此外，联合治疗在停止用药后，仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”（confluency），展现了药效持久的能力。

同样，相比单药，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此，双药联合治疗也更难耐药，如下图，联合治疗（无论是联合奥希替尼或吉非替尼）在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少，说明联合用药的PFS（无进展生存期）可能更长。

另外，在动物实验中，联合用药方案也能很明显的延长生存获益，增加OS。

看完这么一大段实验研究，相信大家和科普君一样，希望四代新药能早日进入到临床试验阶段，给未来的肺癌治疗带来更多的希望。

前奥希替尼或其他TKI仍是患者首选的治疗方案，对于临床上日益出现的耐药问题如何解决，科普君也给大家分享几个常用的方案。

01
科学放化疗

放化疗是肿瘤治疗的三大常规方法中的两个。不管靶向治疗有没有效，都需要提前把放化疗的准备工作做足。

在患者耐受基础上，放化疗是可以为肿瘤的治疗带来积极效果的。但是，这都是建立在科学的基础上，在身体能够承受其副作用的前提下的，如果患者根本无法耐受，那么哪怕它是有疗效的也应该放弃。

02
换一种靶向药

在做了基因检测确定肿瘤靶点后，若使用的靶向药耐药了，那么可以尝试使用适合该靶点的另一种靶向药。

至于选择哪个药，应在主管医生根据患者病情及靶向药耐受情况下制定方案，切不可盲试，否则容易浪费财力还耽误病情。

03
PD-1免疫治疗

如果靶向药和放化疗效果不佳，可以尝试进行PD-1免疫治疗，或者与PD-1联合治疗。

PD-1免疫抑制剂是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，免疫治疗与放化疗和靶向药物不同的是，他不直接绞杀癌细胞，而是选择从激活自体免疫入手，阻断PD-1与PD-L1结合，使T细胞直接对癌细胞进行攻击。这样一来，产生的不良反应相对而言更轻，大部分患者能更好的耐受治疗。