近日，科普君的朋友圈又又又被刷屏了！原来，根据全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示，国产第四代EGFR抑制剂（TQB3804）正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在使用了第三代靶向药奥希替尼耐药后，无药可用的困境得到大的突破。

早前，科普君就对TQB3804有过简单的科普，此次临床试验的信息再次更新，无疑是给正在受到耐药难题困扰的肺癌患者带来希望。

在服用第三代EGFR靶向奥希替尼（泰瑞沙）患者人群当中，20%-40%会产生两种三重突变，Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。而C797S继发突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，会有21%的机会出现。

2019年AACR大会上公开显示的国产新药TQB3804不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。

除了TQB3804，针对EGFR、ALK基因突变的肺癌患者，如何解决耐药难题也一直在探索中前进。

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靶向治疗药物不断涌现

非小细胞肺癌的形成与多种驱动基因突变密切相关，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增等。

近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的研发，靶向治疗给肿瘤患者带来了新的希望，可显著改善患者预后并提高其生存期，成为治疗NSCLC的中坚力量。

目前，已有三类针对NSCLC的靶向药物经美国FDA或我国CFDA批准上市，他们分别是：针对表皮生长因子受体 （EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）；针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂；针对人血管内皮生长因子（VEGF）或其受体（VEGFR2）的靶向药物。

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EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）

在肺癌治疗历程中，有一个重要的发现——ErbB家族，即酪氨酸激酶受体家族，该家族包括HER-1(EGFR)，HER-2，HER-3和HER-4，这些信号的失控与多种肿瘤类型相关，打开了肺癌靶向治疗的大门。针对ErbB基因的抑制剂EGFR-TKIs已成为晚期NSCLC治疗的关键药物之一。

目前EGFR-TKIs共有三代：第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼、达克替尼，第三代奥希替尼、艾维替尼、艾氟替尼。

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 ALK抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶 。ALK基因通过与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致 ALK激酶功能失调。估计2%～7%的NSCLC患者有ALK基因重排，通常以年轻、表皮生长因子受体（EGFR）和 KRAS 基因未突变和很少吸烟的腺癌患者为主。

ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个非小细胞肺癌治疗的重要靶点，它的发现促进了非小细胞肺癌分子靶向药物的研发。
目前ALK 抑制剂包括三代：第一代克唑替尼，第二代塞瑞替尼、阿来替尼，第三代劳拉替尼正在研发。

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抗血管生成药物

在肿瘤的发生、发展过程中会形成大量的新生血管，这些新生血管能为肿瘤生长提供所需要的营养和水分，同时也会协助肿瘤细胞向远处扩散，在体内不同部位形成新的转移灶。通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移，从而达到治疗目的。

目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼、重组人源化内皮抑制素。

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靶向治疗后的问题——耐药

对于靶向治疗的患者，通常会在治疗后的6～12个月发生耐药，限制了临床疗效。
 
01、EGFR-TKIs的耐药机制

第一、二代EGFR-TKIs的耐药机制包括T790M突变、HER-2扩增、MET扩增、PIK3CA、BRA及KRAS突变，其他罕见突变包括PTEN缺失、CRKL扩增、IGF1R以及FGFR的过表达等。研究发现46%左右的患者存在两种或以上的耐药机制。虽然第三代EGFR-TKIs奥希替尼是专门针对T790M突变设计的药物，但约有42%～68%的耐药患者会发生T790M突变的丢失，也可发生EGFR C797S突变(顺式、反式)、MET扩增、HER-2扩增、RAS突变、BRAF突变、MAPK激活及转变为SCLC等。
 
02、ALK抑制剂的耐药机制

第一代ALK抑制剂的耐药机制包括L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、I1171T、S1206Y、E1210K突变及ALK扩增；而二代ALK抑制剂耐药机制包括G1202R、F1174C/L、I1171T/S、V1180L及L1196M突变。

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耐药后的治疗方案

对于耐药后的治疗，人们可以根据耐药突变基因的不同选择针对性的靶向药。同时，研究者们也在不断地挖掘新的靶点药物。

01、EGFR-TKIs的耐药处理

（1）针对EGFR-TKIs第一、二代耐药后进展的患者，建议再次行基因检测，查看患者肿瘤组织中是否出现新的基因突变，针对新的基因突变可以选择不同的靶向药物，如最常见的T790M突变，可以选择第三代EGFR-TKIs奥希替尼，也可以选择新药HS-10296，但该药尚未上市，并且与奥希替尼相比谁更好，目前还不清楚；而其他突变如MET扩增可选择MET抑制剂（INC280、克唑替尼、Savolitinib、Tepotinib）；BRAF突变可以选择达拉菲尼；KRAS突变可以选择AMG510（该药尚未上市）。

（2）对于第三代EGFR-TKIs耐药，有研究发现耐药后仅存在EGFR C797S突变时，则对第一代EGFR-TKIs药物敏感；若同时存在T790M突变，则需进一步确定C797S与T790M突变是否处于同一等位基因上，若不在同一等位基因上即为反式关系，对奥希替尼联合第一代 EGFR-TKIs方案敏感，若在即为顺式关系，目前还是建议化疗；

（3）若基因检测阴性，可以考虑含铂双药化疗、抗血管生成药物治疗；

（4）由于很多晚期患者可能无法进行二次活检，所以针对靶向治疗的耐药处理，主要根据患者的耐药状态决定。若患者耐药进展缓慢，主张继续使用靶向药物；若患者出现单个肿瘤病灶进展，如单个骨转移、脑转移，这时可以针对转移灶进行放射治疗。

02、ALK抑制剂的耐药处理

（1）对于第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，可以选择第二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼。从临床数据看，第二代ALK抑制剂不管是一线用于ALK突变患者，还是二线用于克唑替尼耐药的患者，都有良好的疗效；

（2）但是第二代ALK抑制剂无法应对ALK G1202R突变导致的耐药，目前针对G1202R耐药突变的第三代药物劳拉替尼已经研发出来，相信在不久的将来即可上市应用；

（3）若基因检测阴性或无法二次活检，可以尝试使用含铂双药化疗。

03、其他治疗方案

以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于晚期肺癌，表现出令人惊喜的疗效及良好的耐受性。对于耐药的患者，建议检测肿瘤细胞的PD-L1表达状态，以决定是否适用免疫治疗。PD-L1高表达（≥50%）的患者建议使用抗PD-1/PD-L1药物（纳武单抗、帕姆单抗或阿特珠单抗）。

最新研究显示，帕姆单抗单药已经成为晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗选择。此外，帕姆单抗联合含铂双药化疗同样可以用于晚期NSCLC的一线治疗，且无需考虑患者PD-L1表达水平。

但须注意的是，有LKB1m、LKB1/KRAS突变的NSCLC患者，免疫治疗效果不佳。

随着人们对肿瘤基因型的不断探索，更多的靶向药物不断地被研发出来。而对于靶向药耐药的问题，除探索针对突变基因的新型靶向药物外，尚需探索更多的联合治疗方案以发挥最大作用。